概述：間充質干細胞/基質細胞 (MSC) 已被仔細研究，在再生醫學中具有巨大潛力。由于MSC具有免疫調節和再生特性，因此在臨床領域有多種應用。MSC具有多譜系分化、旁分泌信號傳導的特性，并且可以從各種組織中分離出來，這使它們成為應用于眾多器官系統的關鍵候選者。
為了強調間充質干細胞療法對一系列臨床適應癥的重要性，本綜述簡要討論了間充質干細胞的主要特征，并總結了其對肌肉骨骼、神經、心血管和免疫修復的治療潛力的關鍵證據，強調了間充質干細胞在治療每個器官系統內一些常見疾病方面的臨床效用。
什么是間充質干細胞，間充質干細胞的鑒別、特性和組織來源
間充質干細胞/基質細胞 (MSC) 是具有自我更新、多向分化和免疫調節能力的體細胞干細胞。
國際細胞治療協會 (ISCT) 為定義間充質干細胞/基質細胞提出了四項最低標準，包括成纖維細胞樣形態、塑性粘附性、多向分化和向成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞分化的多向性能力，以及細胞表面蛋白CD73、CD90和CD105的表達，以及譜系特異性標志物CD45、CD34、CD14、CD19、CD11b和HLA-DR的表達缺失。
在早期研究中，MSC主要來自骨髓；然而，隨著對MSC的研究不斷擴大，人們發現了其他組織來源，其中包括脂肪組織、胎盤、羊水、臍帶、牙髓等。此外，這些不同的來源產生了具有獨特特征的MSC。
間充質干細胞易于分離且易于獲取，是不同臨床應用的理想來源。大量研究表明MSC在炎癥調節中具有免疫調節和穩態作用，通過細胞間接觸和旁分泌信號傳導表現出這種免疫調節作用。MSC還具有生長因子分泌功能，可以向受傷區域轉移。這些特性加上易于體外擴增，使MSC成為實驗研究、臨床前研究和臨床試驗的合適候選對象。
間充質干細胞臨床試驗多達1300+項，治療這4大系統19項疾病在望
最近的研究提供了證據，表明MSC不僅通過植入和分化發揮治療作用，還通過分泌對其他細胞產生有益作用的生物活性分子發揮治療作用。MSC的旁分泌作用可大致分為營養、免疫調節和化學吸引。
具體而言，已知MSC分泌的因子可介導血管生成、有絲分裂、抗纖維化、抗凋亡、抗瘢痕形成和神經源性功能（圖1）。
圖1：MSCs的功能：間充質干細胞的主要營養功能示意圖以及參與組織修復和免疫調節的生物活性因子
研究人員一直在積極地在眾多研究中使用MSC，截至2024年9月，clinicaltrials.gov上列出了1300多項臨床試驗，其中大多數針對治療肌肉骨骼、神經、心血管和免疫相關疾病（圖2）。
餅圖是使用從 clinical trials.gov獲得的MSC臨床試驗編號（截至2024年9月）繪制的，并計算了不同疾病類別中MSC試驗的百分比分布
圖中以示意圖形式表示了參與每種疾病系統再生或修復的關鍵分子（圖3）。
在本綜述中，我們將討論利用間充質干細胞治療肌肉骨骼、神經、免疫、心血管疾病這四種主要疾病類別的臨床前和臨床研究的結果。
間充質干細胞在肌肉骨骼中的應用
影響肌肉骨骼系統的多種疾病會對患者產生終生影響。為了找到這些疾病的潛在治療方法，研究人員探索并證明了MSCs的再生能力。由于MSCs在再生和修復骨骼、肌腱、關節和骨骼肌方面具有功效，因此已經進行了多項試驗。正在接受MSCs臨床試驗的常見疾病/損傷包括肌營養不良癥、骨壞死、顱骨缺損、不愈合骨折和骨關節炎。
01、間充質干細胞治療肌肉萎縮癥
肌營養不良癥 (MD) 是一種常見的神經肌肉疾病，其特征是肌肉逐漸退化，導致肌肉無力。
MSC移植可能成為MD的一種潛在治療方法，因為針對這些細胞的許多臨床試驗都顯示出了積極的結果。2015年，印度研究人員將人類UC-MSC移植到杜氏肌營養不良癥 (DMD) 患者體內后，在一年的隨訪中肌肉力量保持穩定，并且沒有任何負面影響，例如移植物抗宿主病。
02、間充質干細胞治療骨壞死
骨壞死又稱無菌性壞死、缺血性壞死或缺血性骨壞死，是美國常見的骨退行性疾病之一，每年約有10,000-20,000例新發病例。骨壞死是指骨骼血流不足，導致局部細胞死亡，從而引起劇烈疼痛。
可以通過手術和非手術干預治療骨壞死。然而，研究人員正在尋找更好的替代方法，而MSC仍然是治療肌肉骨骼疾病的有希望的候選藥物。
03、間充質干細胞治療顱骨缺損
顱骨和顱面缺陷的特征是神經嵴衍生細胞的不適當遷移、形成和分化，導致顱面骨畸形、變小或缺失。這些情況很常見，大約三分之一的出生缺陷由顱面異常組成。
MSC治療顱骨缺損的有效性正在研究中，動物實驗中已有許多成功的結果。顱骨缺損大鼠接受BM-MSC治療后，骨礦物質密度增加，骨細胞和破骨細胞表達增加，顱骨愈合加快。
04、間充質干細胞治療骨折不愈合
美國食品藥品管理局 (FDA) 將不愈合骨折定義為任何持續至少九個月且三個月內無愈合跡象的骨折。不愈合骨折占所有骨折的近4.9%。然而，這些骨折如果不進行醫療干預則無法愈合。這凸顯了采用再生方法治療不愈合骨折的必要性。
MSC治療不愈合骨折的試驗已非常廣泛，并取得了顯著的成功。
05、間充質干細胞治療骨關節炎
骨關節炎 (OA) 是一種骨退行性疾病，影響著美國超過3200萬成年人。該病的特征包括關節軟骨退化、軟骨下骨和關節周圍骨改變、伴有滑膜炎的關節內炎癥。
很多研究分析了MSCs在OA治療中的作用，多個臨床試驗也顯示出了積極的結果。
2013年，新加坡國立大學醫療系統大學骨科對膝骨關節炎患者進行關節內注射透明質酸聯合培養的BM-MSCs，與單純接受透明質酸治療的患者相比，其磁共振軟骨修復組織觀察值（MOCART）評分更佳。
此外，給膝關節OA患者關節內注射MSCs，可以改善患者的疼痛和膝關節功能，且無副作用。
間充質干細胞在神經系統疾病中應用
許多影響神經系統的疾病本質上都是神經退行性疾病。神經退行性疾病是由于神經元逐漸喪失功能并最終死亡而發生的。雖然這些疾病的對癥治療方法已經存在，但迄今為止尚無已知的治療方法。
因此，科學家正在研究治療神經退行性疾病的再生方法，其中MSCs已被試驗為合適的候選藥物，因為它們能夠在體外分化成神經元。
一些臨床試驗表明，MSC治療可提高存活率、減少病理、挽救認知功能衰退、改善疾病癥狀并減少復發。正在進行臨床試驗的常見神經退行性疾病包括阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化癥 (ALS)、多系統萎縮 (MSA)、帕金森病 (PD) 和脊髓損傷 (SCI)。
06、間充質干細胞治療阿爾茨海默病
阿爾茨海默病會導致癡呆，其特征是患者語言、記憶、認知能力和解決問題的能力下降。這會擾亂患者的生活方式，久而久之會致命。這種疾病是由大腦特定部位的神經細胞受損或破壞引起的。
考慮到再生醫學方法治療阿爾茨海默病，MSC被認為是有前途的細胞治療候選藥物，因為它們具有阻止疾病進展和再生受損神經組織的能力。
有證據表明，UCB-MSC可防止β-淀粉樣肽 (Aβ) 斑塊沉積并激活小膠質細胞。MSC還能誘導內源性神經發生，從而保留或恢復阿爾茨海默病患者的認知功能。
07、間充質干細胞治療帕金森病
帕金森病是一種神經退行性疾病，其特征是黑質中多巴胺能神經元的丟失。2019年，僅在美國就有約35,000人死于帕金森病。目前尚無可用于治療帕金森病的神經保護療法或治愈方法。
關于使用間充質干細胞治療帕金森病的細胞療法的報告已經產生了一些有希望的結果。
多個臨床研究證實了MSCs在治療帕金森病方面的有效性。
例如：
- 臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）：在蘭州軍區蘭州總醫院干細胞治療中心的研究中，19例帕金森病患者通過鞘內注射UC-MSCs進行治療，治療后3個月多數患者癥狀改善明顯，尤其是強直、姿勢、步態、震顫、面容等方面。
- 外周靜脈移植（PV-MSCs）：河北醫科大學第一醫院的神經內二科通過靜脈輸注PV-MSCs對34例PD患者進行臨床評估，結果顯示治療后1個月和3個月患者的運動功能、焦慮抑郁情緒、認知功能、精神癥狀、異常痛覺、RLS癥狀、睡眠障礙、日常生活能力得到了改善。
08、間充質干細胞治療多系統萎縮
MSA是一種致命的神經退行性疾病，其特征包括帕金森病元素、自主神經功能障礙、小腦特征和錐體特征。多系統萎縮的患病率約為每100,000人中有4.4人。
大量關于MSCs治療MSA的研究已顯示出積極成果。
2021年，韓國延世大學醫學院神經內科向腦型MSA患者動脈內輸送BM-MSCs。給患者注入不同劑量的MSCs（低劑量：3×105，中劑量：6×10^5，高劑量：9×10^5個細胞/kg患者體重）。
結果顯示，中劑量和高劑量組統一MSA評分量表評分增加較慢（評分較低=改善），表明MSCs可保護患者免于神經退行性疾病。在通過側寰枕間隙穿刺接受細胞的MSA患者中研究了UCB-MSCs的長期效果。使用統一MSA評分量表對患者進行3-5年的評估。UCB-MSC似乎可改善MSA，且無不良反應。
09、間充質干細胞治療肌萎縮側索硬化癥
漸凍癥是一種選擇性影響運動神經元的疾病，可導致肌肉無力并影響身體功能，最終導致大多數隨意肌逐漸癱瘓。
關于MSCs對ALS作用的研究證明了所測試治療策略的安全性和有效性。
2019年，波蘭馬祖里大學醫學院神經內科對43名ALS患者的頸部、腰部和胸部每月注射兩次平均0.42×10^6WJ-MSC，未顯示任何不良反應，注射MSCs（占鞘內和肌肉內注射的組合）的患者的ALS功能評定量表-復蘇評分和用力肺活量降低的速度。證實了MSC治療的安全性和有效性。
10、間充質干細胞治療脊髓損傷
SCI是脊髓損傷的結果，會導致功能、感覺和活動能力喪失。脊髓損傷不一定要切斷才能導致功能喪失。每年約有17,900例SCI新病例被診斷出來，其中78%為男性患者。目前，SCI尚無治愈方法；然而，研究和轉化實驗室的研究不斷取得新進展。
人們仍在探索MSC移植作為再生受損脊髓的非侵入性治療方案。臨床試驗數據支持其治療效果；具體而言，對早期SCI患者每月靜脈注射UC-MSC（1×10^6/kg），連續4個月，可改善神經功能障礙，并被證實在恢復生活質量方面安全有效，這在治療后1、3、6和12個月的隨訪中得到證實?；颊叩倪\動和感覺功能顯著改善，整體活動能力也得到改善。
多項臨床前和臨床試驗支持MSC的實用性及其對神經修復和再生的治療價值，共同為神經退行性疾病提供更有效的治療方法。
間充質干細胞在心血管疾病中的應用
心血管疾病是美國的主要死亡原因，每4例死亡中就有1例是由心臟病引起的。盡管科學界為尋找有效的治療方法付出了很多努力，但研究人員仍將重點放在MSC上，因為MSC具有令人垂涎的再生特性，并且易于分離和擴增。
目前，MSC在體外和體內心血管疾病治療中的應用已顯示出改善的結果，表明其具有良好的治療潛力。本節概述了MSC在高血壓、心肌梗死、中風、心力衰竭和慢性缺血性心肌病中的應用。
11、間充質干細胞治療高血壓
肺動脈高壓可導致動脈壓力升高和肺血管阻力增加。世界衛生組織估計，全球約有12.8億30-79歲成年人患有高血壓。而且，迄今為止，這種疾病尚無治愈方法。
近年來，人們正在仔細考慮多種高血壓治療方案，MSC已成為一種合適的治療方法，這是基于臨床前證據，可減輕肺動脈高壓的血流動力學和組織學進展。
12、間充質干細胞治療心肌梗塞
心肌梗塞是導致患者殘疾和死亡的主要原因，這種疾病通常被視為醫療緊急情況。心肌梗塞的特征是心臟缺血導致心肌細胞死亡。由于目前尚無有效的治療方法，目前正在研究組織修復和再生的再生方法。
多項臨床試驗已測試MSCs治療心肌梗死的效果，目前結果令人鼓舞。使用H9c2細胞、HAPI細胞和心臟成纖維細胞，MSCs的外泌體可抑制心肌梗死引起的心臟損傷引起的心臟功能障礙、纖維化和細胞凋亡。
13、間充質干細胞治療中風
中風是由于血液供應中斷而導致的腦損傷。中風可能是缺血性（由血流不足引起）或出血性（由出血引起）。尋找有效的中風治療方法是臨床需求，因為中風仍然是全球主要死亡原因之一。
多項涉及MSC和MSC衍生的細胞外囊泡的臨床試驗表明，基于MSC的再生療法可有效治療中風。靜脈注射MSC的外泌體可增強神經功能恢復、改善神經發生和血管生成，并降低缺血性中風小鼠模型中的IL-1β表達。
14、間充質干細胞治療心臟衰竭
充血性心力衰竭是一種慢性疾病，其特征是血液泵送不足。盡管這種疾病缺乏有效的治療方法，但目前有一些可以提高生存率的對癥治療。
已進行了許多研究來闡明MSCs在心力衰竭治療中的應用，希望開發出有效的治療方法。將同種異體UC-MSCs注入充血性心力衰竭患者體內可增加肝細胞生長因子（與免疫調節、肌肉生成和細胞遷移相關）的表達，并增強左心室射血。
15、間充質干細胞治療慢性缺血性心肌病
慢性缺血性心肌病 (CIC) 的特征是心臟泵血能力顯著下降，這是由于心臟主泵血腔擴大或因心臟供血不足而擴張所致。它是最常見的心血管疾病之一。
MSCs的臨床試驗已產生積極的結果，表明涉及MSCs的細胞療法可能對治療CIC有用。一項研究 (n=50) 表明，注射UC-MSCs降低了梗塞面積變化的百分比。與僅接受CABG干預的患者相比，通過冠狀動脈搭橋手術 (CABG) 移植BM-MSC或UC-MSC的患者在1、3、6和12個月的隨訪中均顯示NT-proBNP下降。
值得注意的是，與對照組相比，UC-MSC組的左心室射血分數 (LVEF) 增加。同樣，與僅接受血運重建的組以及通過冠狀動脈內給藥接受BM-MSC輸注的患者相比，接受血運重建的同時接受BM-MSC輸注的患者的左心室功能也有改善。綜上所述，這些結果表明，MSC輸注可顯著增加和改善CIC的心臟功能。
總體而言，MSC治療心血管疾病的潛力可歸因于其免疫調節能力、抗纖維化和抗瘢痕形成作用、血管生成和新血管形成功能。
間充質干細胞在免疫相關疾病中應用
MSCs在調節各種免疫細胞類型方面的作用使其成為治療免疫相關疾病的合適治療候選藥物。MSCs治療的常見免疫相關疾病包括自身免疫性1型糖尿病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和移植物抗宿主病，這些將在下文討論。
16、間充質干細胞治療1型糖尿病
胰島內有一組細胞，如β細胞，用于合成胰島素。胰腺β細胞逐漸受到自身免疫攻擊，導致胰島素分泌和產生能力喪失，最終影響血糖水平和代謝功能，導致一種稱為1型糖尿病(T1D)的疾病。截至2020年，約有3420萬不同年齡段的人被診斷患有T1D。
盡管胰島素注射可有效控制血糖，但無法解決1型糖尿病的其他副作用，如腎病、高血壓和足部疾病。因此，1型糖尿病的永久治愈必須解決自身免疫反應，其次是強調胰島再生和替換。總之，MSC移植被認為是這種疾病的可能治療方法，因為它們具有分化和營養作用。
17、間充質干細胞治療類風濕關節炎
類風濕性關節炎 (RA) 是一種自身免疫性和炎癥性疾病，免疫系統攻擊健康細胞，導致關節腫脹和發炎。RA還可擴散至身體其他部位，且多見于女性。RA的病因尚未完全了解。
在最近的臨床試驗中，MSC治療RA患者已顯示出積極的結果。對64名確診為RA的患者注射UC-MSC（總劑量4×10^7個細胞）。
在治療后1年和3年的隨訪中，血球蛋白和血小板水平顯著下降。此外，紅細胞沉降率 (ESR)、C反應蛋白水平和類風濕因子 (RF) 也顯著下降。RA患者和免疫系統活動活躍的患者血清學和免疫學標志物的下降凸顯了 MSC的治療潛力和免疫調節作用。長期患者緩解和關節功能（以 DAS28評分衡量）也表明，在接受MSC治療后1年和3年，這些水平顯著下降。
18、間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡
系統性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種自身免疫性疾病，也是最常見的狼瘡形式。根據美國疾病控制與預防中心 (CDC) 的說法，SLE是一種免疫系統攻擊健康組織，導致器官廣泛發炎和組織損傷的疾病。它可以影響肺、血管、關節、大腦、腎臟和皮膚。與男性相比，被診斷患有SLE的女性更多：女性與男性的比例至少為1:4。
雖然SLE無法治愈，但在最近的臨床試驗中，MSC移植作為一種新型細胞療法顯示出良好的效果。39名活動性SLE患者在1周內兩次接受同種異體UC-MSC靜脈注射。
結果顯示SLE疾病活動指數 (SLEDAI) 評分在1、3、6、9和12個月的隨訪中顯著下降。此外，在1個月的隨訪中發現血清白蛋白水平有所改善，并維持至12個月，之后下降。這表明疾病可能復發，因此應考慮在6個月后重復UC-MSC輸注。
19、間充質干細胞治療移植物抗宿主病
移植物抗宿主病 (GVHD) 是異體移植后發生的一種自身免疫性疾病，會危及生命。當移植物將身體視為外來物并開始攻擊它時，就會發生GVHD，從而給患者帶來并發癥。如果供體和患者的組織和細胞匹配程度較高，則發生GVHD的可能性較小。
目前尚無有效治療GVHD的方法，但MSC的臨床試驗已顯示出良好的結果。一項研究對9名接受異基因骨髓移植后出現GVHD的患者施用了BM-MSC。其中5名患者接受了單劑量MSC，而其他患者接受了2-6次劑量。在第14天和第28天測量了這種療法的效果。
56%的患者在第一次給藥后獲得GVHD（部分或完全）緩解，44%的患者在給藥所有劑量后獲得緩解。長期（隨訪4-8年）MSC療法沒有顯著副作用。
結論
由于間充質干細胞具有多向分化、增殖能力、分泌因子以及從不同身體部位分離相對容易的特點，因此可應用于多種情況。
此外，人們正在積極努力優化間充質干細胞給藥和疾病治療技術。許多臨床試驗使用了不同的間充質干細胞劑量，比較了不同來源的間充質干細胞的有效性，使用了間充質干細胞的外泌體代替實際細胞，并將間充質干細胞與其他物質/細胞結合。
雖然這篇綜述論文重點關注損害肌肉骨骼、神經、心血管和免疫系統的疾病，但間充質干細胞的臨床試驗并不局限于這四個系統，它們正在更多領域進行測試。因此，再生醫學需要進一步研究間充質干細胞是否能有效治療疾病/障礙。
主要參考資料：Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9
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