T細胞可以成為治療癌癥的有效方法嗎？這種尖端療法被稱為CAR-T細胞療法，它利用患者自身的免疫系統(tǒng)來幫助對抗體內(nèi)的癌癥。結(jié)果是一種自然療法，被證明對多種血癌有效，并且在未來也可能對其他癌癥帶來希望。
T細胞是我們免疫系統(tǒng)的主力，它們在指導免疫反應和殺死病原體感染的細胞方面發(fā)揮著關鍵作用。
使用T細胞治療癌癥
在本文中：
- CAR-T細胞療法治療癌癥
- 是什么導致癌癥？
- 免疫系統(tǒng)如何運作——其局限性是什么？
- 什么是免疫療法？
- 有不同類型的免疫療法嗎？
- 什么是T細胞？
- 什么是CAR-T細胞療法？
- CAR-T細胞療法如何發(fā)揮作用？
- CAR-T細胞療法適合誰？
- 為什么CAR-T細胞療法對實體瘤不起作用？
- 有風險嗎？
- CAR-T有什么好處？
- CAR-T治療效果如何？
- CAR-T細胞療法開發(fā)進展
CAR-T細胞療法治療癌癥
癌癥是人類的宿敵，盡管過去幾十年來我們在抗擊癌癥方面表現(xiàn)出了巨大的希望，但每年仍然奪走大量的生命。根據(jù)美國國家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，每年約有180萬例癌癥被診斷出來，超過60萬人將死于癌癥。根據(jù)白血病和淋巴瘤協(xié)會的數(shù)據(jù)， 每3分鐘就有一個人被診斷出患有血癌。幸運的是，一種利用T細胞力量的新療法已經(jīng)出現(xiàn)。
目前，以下CAR-T療法已獲得FDA批準，包括：
- Tisagenlecleucel-T (Kymriah)
- Axicabtagene ciloleucel (Yescarta)
- Brexucabtagene autoleucel (Tecartus)
- Lisocabtagene maraleucel（Breyanzi）
- Idecabtagene vicleucel (Abecma)
- Ciltacabtagene autoleucel（Carvykte）
此外，兩款CAR-T細胞產(chǎn)品已在中國獲批：Relma cabtagene autoleucel（relma-cel）和Axicabtagene ciloleucel（益凱達）。最早批準的兩個藥物是2017年8月獲得FDA批準的Kymriah和2017年10月獲得FDA批準的Yescarta。
這意味著尚未找到其他選擇的血癌患者可能終于找到了解決方案。雖然這些治療方法仍處于高度實驗階段，但它們的稀有性正在減少，而有效性正在增加。
然而，為了了解這種新興的免疫療法，首先必須了解一些關于癌癥的知識。了解疾病的病因以及身體通常如何抵抗疾病非常重要。從這里開始，讀者將受益于準確了解 T 細胞是什么以及醫(yī)生如何使其發(fā)揮作用。對于那些考慮接受治療的人，請了解治療的對象以及涉及的風險。患者還應該了解其益處和長期影響。
了解重新設計的身體細胞如何成為對抗當今美國第二大殺手的最佳士兵。
是什么導致癌癥？
雖然癌癥被廣泛認為是一種可怕的殺手，但在科學層面上它并沒有得到廣泛的了解。然而，為了了解 CAR T 細胞療法如何發(fā)揮作用，您需要牢牢掌握癌癥是什么以及它對身體意味著什么。
從本質(zhì)上講，癌癥是一種涉及細胞失控生長的疾病。癌細胞不像正常細胞那樣以典型的速度生長和死亡，而是快速分裂，并且在應該死亡的時候卻沒有死亡。更糟糕的是，癌癥可以通過其他細胞無法做到的滲透方法從一個系統(tǒng)擴散到另一個系統(tǒng)（稱為轉(zhuǎn)移）。
這些基因突變可能是由患者出生時的遺傳異常引起的。他們常常經(jīng)營家庭，或者是周圍環(huán)境的結(jié)果。癌癥的常見原因（稱為致癌物）包括吸煙、化學物質(zhì)、肥胖、荷爾蒙不平衡、輻射、缺乏運動和慢性炎癥。
那么癌癥是如何發(fā)生的呢？由于基因突變。這些突變導致人體的編程代碼 DNA 指導快速且無法控制的生長，而不是穩(wěn)定的繁殖。它也無法在適當?shù)臅r間發(fā)出停止生長和分裂的信號。隨著不健康癌細胞的每一次分裂，這些不正確的指令都會被放大。它會繼續(xù)這樣做，直到身體無法再克服損傷為止。
由于篩查和治療方案不斷改進，預期壽命和生存率大幅提高。然而，醫(yī)學界、患者和親人仍然對一些癌癥病例的頑固性質(zhì)不滿意。
幸運的是，免疫療法有望進一步增加患者受益的可能性。
免疫系統(tǒng)如何運作——其局限性是什么？
免疫系統(tǒng)是醫(yī)學中最強大的力量之一。它使我們免受病毒、細菌和毒素的侵害。它由許多控制免疫力的器官組成。這些特殊的細胞執(zhí)行免疫系統(tǒng)的命令，以及在“入侵”出現(xiàn)時抵抗“入侵”的化學物質(zhì)和物質(zhì)。這些特殊的細胞和化合物是可移動的，能夠穿過身體到達感染部位。
這些入侵者被稱為抗原。它們是身體不認為正?；蚪】档耐鈦砦镔|(zhì)。當免疫系統(tǒng)針對不屬于的物質(zhì)或細菌時，就會將細胞發(fā)送到該部位來攻擊它們。這些細胞會產(chǎn)生抗體和專門的蛋白質(zhì)，旨在消除威脅。
關鍵在于：當免疫系統(tǒng)遇到這些物質(zhì)時，它就會產(chǎn)生 免疫力。這意味著它保留了這些抗體的配方，從而“記住”以后如何對抗入侵者。（這是疫苗的基礎，疫苗提供受控劑量的疾病，幫助身體對特定的病原體產(chǎn)生抵抗力，而無需冒完全暴露的風險。）
那么為什么癌癥仍然對身體構(gòu)成如此明顯的威脅呢？因為在這種情況下，入侵者來自身體本身。這意味著免疫系統(tǒng)通常很難將癌細胞識別為它應該攻擊的東西。此外，在許多情況下，細胞本身可以通過發(fā)出某些化學信號來解除免疫系統(tǒng)的武裝。
幸運的是，通過重新編程人體的一些自然免疫機制，研究人員和醫(yī)生可以幫助患者的身體克服這些障礙。
什么是免疫療法？
再說一遍，免疫系統(tǒng)非常強大。雖然人造療法為抗擊疾病的工具包提供了寶貴的補充，但人體自身的戰(zhàn)爭策略仍然是最有效的策略之一。因此，尖端免疫療法在過去幾年席卷全球也就不足為奇了。
簡而言之，免疫療法是一種利用人體自身防御裝置對抗癌癥和其他疾病的藥物。然而，與可能不足以抵抗癌癥攻擊的固有系統(tǒng)不同，免疫療法的反應要強烈得多。為了創(chuàng)造它們，研究人員幫助免疫細胞更有效地識別癌癥并更嚴厲地應對它。
有不同類型的免疫療法嗎？
好消息仍在繼續(xù)：存在不止一種類型的免疫療法。在設計多種選擇時，研究人員幫助進一步增強了抗癌工具包。當一種方法對特定患者或癌癥類型不起作用時，其他方法仍然可用。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的說法， 最常見的免疫療法類型包括：
單克隆抗體
免疫系統(tǒng)蛋白質(zhì)旨在對抗感染。雖然人體自然產(chǎn)生的版本通常可以完成工作，但它們并不總是如此——這就是癌癥的存在。
實驗室制造的單克隆抗體通常更有可能達到預期效果，因為它們會收到研究人員關于攻擊癌細胞的哪一部分的非常具體的指示。這使得這比身體更普遍的方法更有效。
免疫檢查點抑制劑
同樣，癌細胞實現(xiàn)不受控制的生長的方式之一是釋放化學物質(zhì)，告訴免疫系統(tǒng)不要攻擊它們。這些被稱為“檢查點”。雖然它們的功能是幫助免疫細胞在啟動免疫反應之前區(qū)分健康和不健康的細胞，但這使得免疫細胞容易受到欺騙。如果這些檢查點保護癌細胞，身體就會失去其最強大的防御能力之一。
這就是免疫檢查點抑制劑發(fā)揮作用的地方。正如美國癌癥協(xié)會也解釋的那樣，這些藥物可以解除免疫系統(tǒng)的剎車，使其毫不猶豫地發(fā)動攻擊。
癌癥疫苗
請記住，疫苗可以讓身體控制劑量的疾病。這樣它就可以學會對抗這種疾病，而不會冒正常暴露水平的風險——身體可能無法證明有能力克服這種風險。盡管我們通常認為疫苗是一種預防措施，但它們也可以作為一種有效的治療方法。通過引入低劑量的疫苗，身體可以產(chǎn)生克服目標疾病所需的抗體。
非特異性免疫療法
這種類型的免疫療法不像其他療法那樣針對特定疾病，而是通常會增強免疫系統(tǒng)，為其提供更好的全面防御癌癥攻擊的能力。在某些情況下，只需增強該系統(tǒng)就足夠了，此時它可以自行處理癌細胞。
過繼細胞免疫療法
科學家們在這里提取患者的免疫細胞，并在實驗室中對其進行治療，以使它們更好地工作。實際上，他們對它們進行了重新編程，以幫助它們更有效地靶向癌癥。通過改變遺傳密碼，它們幫助細胞識別以前可能隱藏在免疫系統(tǒng)細胞中的癌細胞。
CAR-T細胞療法就屬于這一類。
什么是T細胞？
T細胞是人體對抗包括癌癥在內(nèi)的各種入侵者的最重要的士兵之一。它負責識別病原體并創(chuàng)建高度定制的免疫反應來應對它們。
T細胞誕生于骨髓中。年輕時，它們被稱為 T 干細胞。從那里， 它們前往胸腺成熟。它們接觸到一種叫做胸腺素的激素，以及其他一些因素，這些因素旨在將它們轉(zhuǎn)化為身體處理病原體、毒素和癌癥所需的殺傷細胞。任何發(fā)育異常的 T 細胞都會在成熟過程中被殺死。這包括T細胞有攻擊身體的危險，而不是危害身體。這有助于限制自身免疫性疾病，在這種疾病中，免疫系統(tǒng)本身將正常組織視為它們必須對抗的入侵者。
T細胞有多種用途，但研究人員并不完全了解其功能?？茖W家確實知道它們會產(chǎn)生細胞因子，這是一種有助于促進進一步免疫反應的蛋白質(zhì)。由于 T 細胞非常重要，因此它們經(jīng)常被用作 HIV/艾滋病患者以及其他免疫缺陷患者的決定因素。
由于T細胞在對抗癌癥方面非常重要，因此當這些癌細胞設法欺騙它們時，這才是真正的問題。但有一個解決方案。
什么是CAR-T細胞療法？
CAR-T細胞療法是一種過繼性細胞免疫療法。這意味著它依賴于研究人員調(diào)整遺傳密碼，以便癌細胞不能再通過檢查點抑制劑和其他手段來躲避免疫系統(tǒng)，讓身體相信它們是正常細胞而不是入侵者。
該療法的作用是賦予 T 細胞與癌細胞結(jié)合的能力。這些細胞會啟動針對它們的免疫反應，從而殺死它們。由于基因重編程是如此高度專業(yè)化，因此細胞損害體內(nèi)健康細胞的危險很小。然而，這并不是理所當然的。請參閱下面的風險。
CAR-T細胞療法如何發(fā)揮作用？
為了對患者進行 CAR-T 細胞治療，醫(yī)生必須首先擁有 T 細胞。這意味著從患者手臂的靜脈中進行簡單的抽血。管子流入單采機，這是一種能夠分離血液中不同成分的設備。該機器分離 T 細胞，然后將剩余的血液輸回患者體內(nèi)。
一旦醫(yī)生獲得了患者的 T 細胞，他們就會使用某些抗體激活它們。這讓它們?yōu)橥ㄟ^病毒載體傳遞的遺傳密碼的改變做好了準備。病毒接收遺傳密碼，然后引入 T 細胞，將其遺傳負載轉(zhuǎn)儲到細胞中。因此，這使他們能夠識別和攻擊癌癥。
具體來說，該病毒傳達了制造嵌合抗原受體的遺傳指令，即 CAR。它還可以產(chǎn)生特殊的受體，使 T 細胞能夠識別攻擊患者的癌癥形式。T 細胞現(xiàn)在擁有尋找和消滅以前可能躲避免疫系統(tǒng)的癌癥所需的工具。
一旦 T 細胞具備這種能力，它們就會在實驗室中培養(yǎng)以產(chǎn)生大量 T 細胞。當醫(yī)生認為細胞已達到適當水平時，他們會通過輸注將它們重新引入患者體內(nèi)，但在進行無菌測試之前不會這樣做，以確保醫(yī)生不會無意中引入其他感染。
一旦進入體內(nèi)，T細胞就會攻擊癌癥并繼續(xù)繁殖。
CAR-T細胞療法適合誰？
最明顯的是，CAR-T細胞療法適用于患有血液疾病的患者。具體來說，這些包括：
兒童急性淋巴細胞白血病
也稱為ALL，這種白血病影響著75%被診斷患有白血病的兒童。目前針對此類癌癥的治療方法非常有效，其中 90% 的患者可存活5年或更長。然而，兒童和年輕人仍以每年約600人的速度死于該疾病。這是因為目前的治療不一定能阻止患者復發(fā)。如果病情復發(fā)，患者通常只有幾周或幾個月的生命。
好消息？據(jù)Cancer.Net報道，在63名患者中，有52名患者的 癌癥得到了緩解。這是一項令人難以置信的成就，代表著兒童白血病治療的重大飛躍。負責的療法稱為tisagenlecleucel，已獲得FDA批準。
非霍奇金淋巴瘤
這種類型的血癌非常具有侵襲性，其中彌漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL) 最常見。雖然化療和其他治療方法通常被證明有效，但有時卻無效。有時它們在治療期間會變得更糟，或者它們可能只對患者隨后復發(fā)有效。
CAR-T細胞療法在這些情況下可能有效。據(jù)Cancer.Net消息來源稱，臨床試驗顯示出積極的結(jié)果，43%的患者病情得到緩解。FDA還批準了一種CAR-T細胞療法，稱為axicabtagene ciloleucel。
多發(fā)性骨髓瘤
漿細胞在保護身體免受疾病和入侵者侵害方面發(fā)揮著至關重要的作用。多發(fā)性骨髓瘤會損害這些細胞，可能危及生命。大約一半的患者將在診斷后5年內(nèi)死亡。
同一消息來源稱，雖然FDA尚未批準治療此類血癌的方法，但臨床試驗顯示出積極的結(jié)果——也許是迄今為止最積極的結(jié)果，35名患者中有33人在治療2個月內(nèi)病情緩解。
不幸的是，雖然這些程序確實充滿希望，但尚未廣泛應用。那些獲得批準的藥物通常只對其他治療方法無效的兒童和成人開放。在某些情況下，多次失敗。那些對治療感興趣的人可以從醫(yī)生那里獲得正確的信息，他們有知識根據(jù)他們的具體情況定制信息。
為什么CAR-T細胞療法對實體瘤不起作用？
不幸的是，CAR-T細胞療法似乎對實體瘤不是很有效——至少目前還不是。實體瘤是指在身體任何器官或組織中形成固定腫塊的腫瘤。這是因為實體瘤通常是遺傳密碼中許多突變的結(jié)果，因此研究人員更難找到導致實體瘤的原因以及如何對抗這些原因。
與一些血癌一樣，實體瘤也善于利用人體自身的免疫系統(tǒng)來隱藏和保護自己。這使得與他們的戰(zhàn)斗變得更加困難。
這并不是說研究人員有一天不會開發(fā)出一種比目前功能更強大的治療方法。研究人員只需找出驅(qū)動腫瘤生長的因素，屆時他們將獲得更多關于如何重新編程 T 細胞以抵消腫瘤生長的信息。但目前，F(xiàn)DA和醫(yī)學界已將重點放在血癌上。
有風險嗎？
不幸的是，CAR-T細胞療法確實存在嚴重副作用的風險。最危險的疾病之一是細胞因子釋放綜合征（CRS）?；叵胍幌?，細胞因子是刺激免疫反應的蛋白質(zhì)。雖然這在許多情況下是有益的，但存在細胞因子（就像癌癥一樣）失控的危險。當它們這樣做時，它們會攻擊健康的細胞和組織，從而使患者病情嚴重，甚至可能危及生命。
CRS的癥狀包括：
- 流感樣癥狀
- 發(fā)燒
- 神經(jīng)系統(tǒng)問題
- 心臟疾病
- 器官衰竭
- 厭食癥
- 凝血障礙
… 和更多。
因此，醫(yī)院要求受過CRS管理培訓的工作人員在整個手術過程中始終在場。另外，由于可能出現(xiàn)并發(fā)癥，并且需要等待 T 細胞達到對抗癌癥的正確比例，該手術從開始到結(jié)束可能需要長達數(shù)周的時間。T細胞重新引入后，它也必須在醫(yī)院環(huán)境中進行。
細胞因子也有可能攻擊健康的B細胞，鑒于這些細胞部分負責預防感染，這尤其危險。
另一個風險（對于患者而言不那么特殊，而對于整個過程來說更普遍）是其極端的復雜性。T細胞需要數(shù)周時間才能接收新的遺傳信息、生長到一定水平、通過無菌測試并準備好重新注射。所有這些都必須在患者住院之前發(fā)生。這引起了醫(yī)學界的質(zhì)疑，即該過程是否真的可以大規(guī)模發(fā)揮作用。
然而到目前為止，研究人員還沒有放棄。
CAR-T有什么好處？
這種療法的最大好處是CAR-T細胞被設計為永遠有效。通過賦予細胞新的遺傳密碼，醫(yī)生有效地賦予患者在剩余時間內(nèi)對抗特定癌癥的能力。然后，T細胞將正常復制，將病毒引入的信息分布到全身。
因此，當疾病復發(fā)時，身體已經(jīng)擁有了對抗疾病的工具。它可以啟動針對特定癌癥的免疫反應，而無需等待，并且癌癥永遠不會再隱藏、偽裝成健康組織或破壞免疫系統(tǒng)攻擊它的能力。
正因為如此，CAR-T細胞療法和其他類似療法被稱為“活體藥物”，它將在患者的余生中保留在體內(nèi)。
CAR-T治療效果如何？
簡而言之，CAR-T細胞療法已經(jīng)顯示出一些非常有希望的結(jié)果。幾年前對放療、化療和手術沒有反應的患者——因此基本上沒有康復的機會——現(xiàn)在對這種治療產(chǎn)生了反應。這并不是說它對每個人都有效，因為不治療也是如此。
目前，研究僅限于極小的人群樣本。正如已經(jīng)討論過的，該樣本通常已被證明對其他處理具有抵抗力。然而，由于成功率很高，研究人員正在尋找使其更廣泛使用的方法，即使對于那些尚未表現(xiàn)出對更典型方法的抵制的人也是如此。一旦發(fā)生這種情況，研究人員將更好地了解它在整體上發(fā)揮作用的頻率，而不是僅在這些棘手的情況下發(fā)揮作用。
CAR-T細胞療法開發(fā)進展
更令人鼓舞的是治療方法開發(fā)的速度之快。CAR-T細胞療法直到2017年才獲得Kymriah的批準才實現(xiàn)商業(yè)化。此后，共有六種CAR-T細胞療法獲得美國FDA批準——Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma和Carvykte——兩種CAR-T細胞產(chǎn)品已在中國獲得批準，relma-cel和伊凱達。
這種進展速度非常有希望，表明科學家在這種突破性的療法方面還有很多東西有待發(fā)現(xiàn)。
對于對是否可以接受該手術感到好奇的患者和親人，最好的方法是在與主持治療的醫(yī)生會診時提出這個問題。患者可能有資格參加臨床試驗，或者醫(yī)生可以幫助加快患者可能需要首先嘗試的任何其他治療。
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