隨著全球人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病（AD）已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球目前至少有 5000 萬(wàn)的老年癡呆患者，而在中國(guó)，阿爾茨海默病患者也已超 1000 萬(wàn)人，居世界首位，且每年以 30 萬(wàn)以上的新發(fā)病例增長(zhǎng)。

阿爾茨海默病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，起病隱襲，病程呈慢性進(jìn)行性，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。目前，常用藥物的治療作用主要集中在維持退化的神經(jīng)元功能，并不能真正治愈該疾病 ，因此，尋找新的治療方法迫在眉睫。以干細(xì)胞療法為核心的再生醫(yī)學(xué)，為阿爾茨海默病的治療帶來(lái)了新的希望。

本文將通過(guò)臨床案例來(lái)介紹，從實(shí)驗(yàn)室到病床，干細(xì)胞治療阿爾茨海默病是如何攻克認(rèn)知困境的。

干細(xì)胞通過(guò)哪些機(jī)制來(lái)治療阿爾茨海默病？

• 細(xì)胞替代：神經(jīng)干細(xì)胞具有分化為多種神經(jīng)細(xì)胞類(lèi)型的能力，包括膽堿能神經(jīng)元。這些新生成的神經(jīng)元可以替代因阿爾茨海默病而死亡的神經(jīng)元，填補(bǔ)神經(jīng)元缺失的空缺，從而恢復(fù)受損的神經(jīng)環(huán)路。
• 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持：干細(xì)胞能夠分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）等。這些因子可以支持現(xiàn)有神經(jīng)元的生存和功能，增強(qiáng)其抵抗疾病損傷的能力。
• 調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥：阿爾茨海默病的病理特征之一是神經(jīng)炎癥，干細(xì)胞可以通過(guò)分泌抗炎因子（如抗炎細(xì)胞因子）來(lái)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，從而減輕神經(jīng)炎癥，改善大腦微環(huán)境。
• 促進(jìn)神經(jīng)再生和突觸形成：干細(xì)胞通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和調(diào)節(jié)神經(jīng)微環(huán)境，可以促進(jìn)神經(jīng)再生和突觸可塑性，增強(qiáng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連貫性，從而改善認(rèn)知功能。

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干細(xì)胞治療：攻克阿爾茨海默病認(rèn)知困境，從實(shí)驗(yàn)室到病床

臨床案例：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞改善阿爾茨海默病衰老加速小鼠模型的空間學(xué)習(xí)能力和記憶力

2020年7月6日，北京市放射醫(yī)學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)血液學(xué)和生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員在國(guó)際期刊《ADVANCED SCIENCE》上發(fā)布了一篇《HGF 介導(dǎo)臨床級(jí)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞改善阿爾茨海默病衰老加速小鼠模型的功能恢復(fù)》的研究結(jié)果。

本文探討了臨床級(jí)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì) SAMP8 小鼠（一種衰老加速的 AD 小鼠模型）認(rèn)知能力恢復(fù)的影響。功能分析確定 hUC-MSCs 分泌的核心功能因子肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF) 在 hUC-MSC 調(diào)節(jié)的受損神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)中起著關(guān)鍵作用，它通過(guò)下調(diào)過(guò)度磷酸化的 tau、逆轉(zhuǎn)脊柱損失和促進(jìn) AD 細(xì)胞模型中的突觸可塑性。

研究結(jié)果：

臨床級(jí)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞改善了 SAMP8 小鼠的空間學(xué)習(xí)能力和記憶力

• 移植 hUC-MSC 2 個(gè)月后，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行了一系列行為實(shí)驗(yàn)，包括 Morris 水迷宮 (MWM)、穿梭箱、Y 型迷宮、曠場(chǎng)和物體識(shí)別，以測(cè)試空間學(xué)習(xí)和記憶能力（圖 1A）。
• 在 MWM 任務(wù)中，SAMP8-磷酸鹽緩沖鹽水 (PBS) (P8-PBS) 組的逃逸潛伏期在第 3、4 和 5 天比正常 SAMR1 (R1) 小鼠和 MSC 處理的 SAMP8 (P8-MSC) 小鼠組長(zhǎng)得多（圖 1D）。
• R1和SAMP8-MSC組小鼠的 典型逃生路線（圖 1B、C）及在各象限停留時(shí)間（圖 1E ）在第5天表現(xiàn)出即時(shí)性和定向性，而運(yùn)動(dòng)速度三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1F）。
• 撤去隱藏平臺(tái)后，以1min內(nèi)小鼠穿越原平臺(tái)位置的次數(shù)作為平臺(tái)空間記憶的指標(biāo)，P8-PBS組小鼠穿越次數(shù)明顯低于R1和P8-MSC組（圖 1G）。
• 在2天的穿梭箱測(cè)試中，R1和P8-MSC組小鼠10次成功穿梭中失敗次數(shù)明顯低于P8-PBS組，說(shuō)明R1和P8-MSC組在光、聲、電相關(guān)性方面具有更好的學(xué)習(xí)記憶能力（圖 1H）。
• 在曠場(chǎng)測(cè)試中，R1組和P8-MSC組在中心區(qū)域停留的時(shí)間均長(zhǎng)于PBS組，而三組之間的運(yùn)動(dòng)速度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 1G）。
• 在Y型迷宮測(cè)試（圖 1I）和物體識(shí)別測(cè)試（圖 1K）中，R1組和P8-MSC組在新臂和探索新物體的時(shí)間均長(zhǎng)于P8-PBS組，提示R1組和MSC治療組AD小鼠對(duì)原環(huán)境的記憶更強(qiáng)。

在實(shí)驗(yàn)中，行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮：經(jīng) hUC-MSCs 處理的 SAMP8 小鼠，在 Morris 水迷宮、穿梭箱、Y 迷宮、曠場(chǎng)和物體識(shí)別等多項(xiàng)測(cè)試中，空間學(xué)習(xí)和記憶能力顯著提升。這表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞能夠有效改善阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知功能。

臨床案例： Lomecel-B 細(xì)胞治療阿爾茨海默病認(rèn)知功能改善，生活質(zhì)量提高，腦損傷減少

2023年12月20日，邁阿密 Longeveron Inc. 宣布了其用于治療輕度阿爾茨海默病的研究產(chǎn)品 Lomecel-B? 的 2a 期 CLEAR MIND 試驗(yàn)的更多新臨床和生物標(biāo)志物結(jié)果。

數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了之前關(guān)于 Lomecel-B 可能預(yù)防認(rèn)知能力下降和改善生活質(zhì)量的發(fā)現(xiàn)。除了這些臨床發(fā)現(xiàn)外，腦部成像還顯示，通過(guò)體積 MRI 和 DTI 測(cè)量，腦部結(jié)構(gòu)得到改善。

• Lomecel-B?（25M x 1 劑量）和合并治療組（25M x 1 劑量、25M x 4 劑量、100M x 4 劑量，p=0.015）與安慰劑相比，在蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估 (MOCA) 方面表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善
• Lomecel-B? 在簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查 (MMSE) 中表現(xiàn)出相對(duì)于基線的劑量反應(yīng)改善（平均值+ SD 增加：最高劑量時(shí)為 3.0 + 3.6，39 周）
• Lomecel-B?（100M x 4 劑量）表現(xiàn)出更高水平的生活質(zhì)量改善，由護(hù)理人員觀察到并通過(guò)阿爾茨海默病相關(guān)生活質(zhì)量量表 (ADRQOL) 進(jìn)行測(cè)量。

阿爾茨海默病中的神經(jīng)元損失會(huì)導(dǎo)致疾病的一個(gè)常見(jiàn)特征，例如漸進(jìn)性萎縮，從而導(dǎo)致腦容量和皮質(zhì)厚度減少，這可以通過(guò)體積 MRI 測(cè)量。腦組織損失始于顳葉結(jié)構(gòu)（例如海馬體）的減少，然后是腦部其他部位（頂葉、額葉）的萎縮。

• Lomecel-B?（100M x 4 劑量）使整個(gè)腦體積損失減少了 49% (p=0.034)
  Lomecel-B?（25M x 1 劑量，p=0.015）和合并治療組（25M x 1 劑量、25M x 4 劑量、100M x 4 劑量，p=0.038）與安慰劑相比，在第 39 周時(shí)左海馬體積損失顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的減少（25M x 1 劑量的減少程度為 84%）。
• 與安慰劑組相比，Lomecel-B?（100M x 4 劑量）劑量組的腦容量保存在第 39 周時(shí)同時(shí)伴有左心室擴(kuò)大 20% 和右心室擴(kuò)大 33% 的減少。
• 第 39 周時(shí)，通過(guò) DTI 測(cè)量的神經(jīng)炎癥水平在所有 Lomecel-B? 劑量中均低于安慰劑組。

綜上所述， CLEAR MIND 研究的結(jié)果為輕度阿爾茨海默病患者的進(jìn)一步發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

總結(jié)

在探索干細(xì)胞治療阿爾茨海默病（AD）的征程中，我們對(duì)臨床前研究和臨床案例進(jìn)行深入剖析后發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞在改善 AD 患者認(rèn)知功能方面展現(xiàn)出令人期待的潛力。從臨床前的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，到逐步開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，大量數(shù)據(jù)都指向一個(gè)共同結(jié)論：干細(xì)胞治療為 AD 患者認(rèn)知功能的改善帶來(lái)了新希望。

總之，干細(xì)胞治療阿爾茨海默病在改善認(rèn)知功能方面展現(xiàn)出了巨大的潛力和前景。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究的深入，相信干細(xì)胞療法將為阿爾茨海默病患者帶來(lái)更多的希望和更好的治療選擇。未來(lái)的研究應(yīng)繼續(xù)探索干細(xì)胞治療的機(jī)制、優(yōu)化治療方案，并加強(qiáng)臨床試驗(yàn)的規(guī)模和質(zhì)量，以推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展和應(yīng)用。

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