概述：本綜述總結(jié)了目前基于干細(xì)胞治療腎臟疾病的治療方法，包括各種細(xì)胞來(lái)源、動(dòng)物模型或體外研究。還強(qiáng)調(diào)了從實(shí)驗(yàn)室原理驗(yàn)證到廣泛臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)以及迄今為止報(bào)告的人體臨床試驗(yàn)結(jié)果。
腎臟疾病是全球普遍存在的健康問(wèn)題。目前腎臟疾病的常規(guī)治療中使用的多藥療法只能延緩疾病進(jìn)展。這些藥物或治療方法都不能逆轉(zhuǎn)疾病的終末期進(jìn)展。因此，探索新的治療方法以改善患者的生活質(zhì)量并可能治愈、逆轉(zhuǎn)或緩解腎臟疾病至關(guān)重要。
干細(xì)胞具有無(wú)限復(fù)制和體外分化成腎細(xì)胞的能力，因此作為腎臟疾病再生醫(yī)學(xué)的一種形式具有廣闊的潛力。在實(shí)驗(yàn)性腎臟疾病模型中施用干細(xì)胞的越來(lái)越多的證據(jù)表明，基于干細(xì)胞的療法具有治療或腎臟保護(hù)作用，可以減輕腎臟損傷，同時(shí)改善腎小球和腎小管區(qū)的功能和結(jié)構(gòu)。細(xì)胞療法的成功可能會(huì)擴(kuò)大未來(lái)再生醫(yī)學(xué)的范圍。
干細(xì)胞治療腎臟疾病
近年來(lái)，許多研究試圖找出腎臟修復(fù)的潛在機(jī)制，以探索腎臟的潛在再生能力。
這些研究的主要目的是確定成人腎臟的再生能力是否可以由終末分化細(xì)胞支持，腎臟中是否存在多能祖細(xì)胞，以及腎外來(lái)源的干細(xì)胞治療是否有助于腎臟修復(fù)、促進(jìn)或加速再生過(guò)程。許多論文報(bào)道了不同來(lái)源的干細(xì)胞在治療多種不同病癥（包括腎臟疾病）方面的潛在用途。
不同來(lái)源的干細(xì)胞在腎臟疾病模型中的療效已通過(guò)實(shí)驗(yàn)得到不同程度的證實(shí)。從最初被廣泛駁斥的干細(xì)胞整合到宿主腎組織的結(jié)果，到干細(xì)胞介導(dǎo)修復(fù)的旁分泌假說(shuō)，該領(lǐng)域引起了很大的期望。
當(dāng)前的研究工作重點(diǎn)是各種干細(xì)胞類(lèi)別，這些干細(xì)胞的來(lái)源、可用性以及分化、遷移和增殖能力各不相同，從而進(jìn)一步增強(qiáng)了根據(jù)患者個(gè)體需求量身定制治療的能力。了解不同干細(xì)胞類(lèi)型的特性以及獲取和提供細(xì)胞療法的可用方法，對(duì)于了解它們?cè)谀I臟疾病臨床應(yīng)用的潛力非常重要。
在一些國(guó)家，干細(xì)胞療法療法已經(jīng)被作為當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于特定疾病或健康指征的商業(yè)產(chǎn)品上市。因此，這種干預(yù)形式可以為人類(lèi)疾病的下一代再生醫(yī)學(xué)鋪平道路。
干細(xì)胞分類(lèi)和治療應(yīng)用
干細(xì)胞具有自我更新和分化成多種細(xì)胞類(lèi)型的能力；然而，每種干細(xì)胞類(lèi)別的固有特性都提供了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和機(jī)會(huì)（圖1)。
胚胎、誘導(dǎo)多能、內(nèi)皮祖、間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的研究進(jìn)展
1.胚胎干細(xì)胞治療腎臟疾病
胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells, ES）來(lái)源于胚泡內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，獲取ES的技術(shù)、法律程序和倫理道德目前已十分成熟，但處于未成熟、未分化狀態(tài)的胚胎干細(xì)胞，植入宿主體內(nèi)后，可能會(huì)出現(xiàn)不受控制的細(xì)胞增殖和腫瘤或畸胎瘤形成。
胚胎小體通過(guò)維甲酸、活化素-A和骨形成蛋白-7（bone morphogenetic protein-7, BMP-7）處理后，可使 ES細(xì)胞直接分化為腎前體組織【1】，并導(dǎo)致中胚層和腎發(fā)育過(guò)程中大量標(biāo)志物的表達(dá)。此外，將處理后的 EBs注射入培養(yǎng)的后腎移植物中，可與發(fā)育中的腎小管100%融合。
2013年6月5日，南開(kāi)大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室牽頭在《中國(guó)科學(xué)通報(bào) 》上發(fā)表了一篇關(guān)于人類(lèi)胚胎干細(xì)胞衍生的內(nèi)皮細(xì)胞療法通過(guò)刺激急性腎損傷中腎臟駐留干細(xì)胞增殖促進(jìn)腎臟再生的文章。【2】
研究人員將培養(yǎng)的人胚胎干細(xì)胞衍生內(nèi)皮細(xì)胞（hESC-EC (1×106 ) ）注入缺血性腎臟。
研究報(bào)告稱(chēng)，在注射hESC-EC后24小時(shí)檢測(cè)到大量生物發(fā)光活動(dòng)，隨后從1天到14天逐漸下降。人類(lèi)ESC-EC 顯著加速了腎臟細(xì)胞增殖，以應(yīng)對(duì)缺血引起的損傷，這由BrdU+細(xì)胞數(shù)量增加表明。
腎臟干細(xì)胞增殖標(biāo)志物Sca-1和BrdU的共表達(dá)進(jìn)一步表明，觀(guān)察到的腎細(xì)胞再生刺激至少部分是由于腎臟駐留干細(xì)胞增殖增加，尤其是在髓索和小動(dòng)脈內(nèi)。在腎臟恢復(fù)的早期階段還觀(guān)察到hESC-EC向平滑肌細(xì)胞的分化。
總之，我們的結(jié)果表明內(nèi)皮細(xì)胞療法通過(guò)促進(jìn)急性腎損傷中的血管化、轉(zhuǎn)分化和內(nèi)源性腎干細(xì)胞增殖來(lái)促進(jìn)腎臟恢復(fù)。
2019年，Vazquez-Zapien等人在期刊Rom J Morphol Embryol上進(jìn)一步報(bào)道了在順鉑誘發(fā)的腎衰竭小鼠注射小鼠胚胎干細(xì)胞后，其死亡率顯著下降，并防止了疾病相關(guān)的組織學(xué)進(jìn)一步惡化。【3】
結(jié)論：在患有腎衰竭的小鼠中植入胚胎干細(xì)胞可顯著降低死亡率，避免與疾病相關(guān)的更嚴(yán)重的組織學(xué)惡化。
盡管胚胎干細(xì)胞（ESC）具有臨床潛力，但致瘤風(fēng)險(xiǎn)以及法律和倫理問(wèn)題仍阻礙著ESC療法的發(fā)展。此外，ESC衍生的分化細(xì)胞本質(zhì)上是同種異體，因此可以表達(dá)特定的表面蛋白來(lái)觸發(fā)受體的免疫系統(tǒng)。因此，如果同種異體移植物無(wú)法與受體實(shí)現(xiàn)免疫相容性，則可能會(huì)發(fā)生急性和慢性排斥反應(yīng)，即移植物抗宿主病。
2.誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞治療腎臟疾病
誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 具有許多與胚胎干細(xì)胞（ESC）相同的再生特性。
早在2006年，Takahashi和Yamanaka證明，通過(guò)引入四種轉(zhuǎn)錄因子 (OCT4、SOX2、KLF4 和 c-MYC)，小鼠成纖維細(xì)胞可以重新編程為iPSC。這一突破性發(fā)現(xiàn)成為干細(xì)胞研究的里程碑。【4】。
基于誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的療法的開(kāi)發(fā)可以克服與使用胚胎干細(xì)胞相關(guān)的特定問(wèn)題，例如由于細(xì)胞來(lái)源而產(chǎn)生的倫理問(wèn)題以及接受者患者可能產(chǎn)生的細(xì)胞排斥。
迄今為止，iPSC已從成纖維細(xì)胞、臍帶血、外周血和角質(zhì)形成細(xì)胞中生成。研究人員還成功地從系膜細(xì)胞、腎小管細(xì)胞和腎上皮細(xì)胞中生成了iPSC 。人們認(rèn)為，來(lái)自腎細(xì)胞的重新編程iPSC可能有助于遺傳性腎臟疾病的研究，從而可能促進(jìn)新療法的開(kāi)發(fā)。
2020年3月16日，解放軍總醫(yī)院在國(guó)際期刊泌尿外科雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 在修復(fù)急性腎損傷方面表現(xiàn)出與成人MSC相當(dāng)?shù)男Ч难芯砍晒?sup>【5】
iPSC-MSC和成人MSC在修復(fù)AKI方面均具有相當(dāng)?shù)男Ч＝Y(jié)果表明，iPSC-MSC 可作為干細(xì)胞治療AKI的MSC的替代來(lái)源。
同年，巴西里約熱內(nèi)盧國(guó)家再生醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究所在期刊Stem Cells International上發(fā)表了一篇將誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞分化為腎細(xì)胞：治療腎臟疾病的新方法的文章。【6】
結(jié)論：臨床研究證明了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞具有分化腎細(xì)胞的治療潛力，支持其作為細(xì)胞療法的有希望的用途。
3.內(nèi)皮祖細(xì)胞治療腎臟疾病
內(nèi)皮祖細(xì)胞 (EPC) 在維持血管完整性和修復(fù)任何形式的內(nèi)皮損傷方面具有重要作用。EPC可以從不同的細(xì)胞來(lái)源分離，主要來(lái)自現(xiàn)成的骨髓、臍帶血和外周血。使用不同腎臟疾病模型（如AKI、CKD和腎動(dòng)脈狹窄）進(jìn)行的研究已證明了基于EPC的療法的有益效果。
2018年12月10日，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究所新藥開(kāi)發(fā)中心藥物開(kāi)發(fā)中心牽頭在行業(yè)期刊干細(xì)胞研究與治療上發(fā)表了一篇關(guān)于誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來(lái)源的內(nèi)皮祖細(xì)胞可減輕缺血性急性腎損傷和心臟功能障礙的文章。【7】
研究發(fā)現(xiàn)靜脈輸注的內(nèi)皮祖細(xì)胞（iEPCs）被募集到損傷腎臟，表達(dá)成熟內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31，并替代受損內(nèi)皮細(xì)胞。此外，輸注的iEPCs產(chǎn)生豐富的促血管生成蛋白，這些蛋白進(jìn)入血液循環(huán)。
結(jié)果表明使用人類(lèi)iPS細(xì)胞衍生的內(nèi)皮組細(xì)胞進(jìn)行治療，通過(guò)修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞和減弱心肌細(xì)胞凋亡，對(duì)缺血性急性腎損傷和遠(yuǎn)程心臟功能障礙具有保護(hù)作用。
4.間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），也被稱(chēng)為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，是由Friedenstein和他的同事從骨髓中首次發(fā)現(xiàn)的【8】。多年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)MSCs可以從各種器官或組織中分離出來(lái)，例如脂肪組織、臍帶、胎盤(pán)、外周血、羊水和骨骼肌。
骨髓是臨床治療（包括治療腎臟疾病）中最常用的MSC來(lái)源。然而，由于骨髓衍生 MSC (BM-MSC) 的病毒暴露程度高，且隨著供體年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞增殖/分化能力顯著下降，因此其使用受到限制。
因此，研究人員開(kāi)始探索其他類(lèi)型的MSC用于腎臟再生。在眾多來(lái)源中，脂肪組織衍生MSC (AD-MSC) 和臍帶衍生MSC (UC-MSC) 已成為理想的候選者，因?yàn)榭梢允褂孟鄬?duì)微創(chuàng)的程序獲得大量MSC。
2023年10月，愛(ài)爾蘭戈?duì)栱f大學(xué)醫(yī)學(xué)院牽頭在期刊慢性腎臟病上發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療糖尿病腎病的安全性和初步療效的文章。【9】
在歐洲三個(gè)地點(diǎn)，首批16名參與者的最低劑量組被隨機(jī)分配 (3:1) 接受靜脈輸注 ORBCEL-M (80×10 6 個(gè)細(xì)胞，n=12) 或安慰劑 (n=4)，并隨訪(fǎng)18個(gè)月。
研究結(jié)果表明，在試驗(yàn)中劑量最低的人群中，靜脈注射ORBCEL-M細(xì)胞療法具有安全性和耐受性。與接受安慰劑的患者相比，接受細(xì)胞療法的患者18個(gè)月內(nèi)eGFR（而非 mGFR）的下降速度明顯較低。
2024年7月16日，山東大學(xué)腎臟病研究所牽頭在國(guó)際免疫藥理學(xué)上發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)抑制糖尿病腎病中的KLF3/STAT3軸減輕腎臟纖維化和炎癥的文章。【10】
研究證明了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的小細(xì)胞外囊泡（MSC-sEV）對(duì)DKD中的腎臟損傷具有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用是由于減輕了腎臟纖維化和炎癥，部分原因是miR-23a-3p轉(zhuǎn)移到了HG處理的HK-2細(xì)胞中。
此外，我們還發(fā)現(xiàn)MSC-sEV衍生的miR-23a-3p（與HSF-sEV相比，在MSC-sEV中富集）通過(guò)調(diào)節(jié) KLF3/STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)保護(hù)了HG處理的HK-2細(xì)胞。總之，我們的研究通過(guò)一種新的分子機(jī)制解釋了MSC-sEV在DKD中的治療作用，表明MSC-sEV可能在不久的將來(lái)成為治療DKD的一種新治療策略。
干細(xì)胞移植的輸送方式有哪些，干細(xì)胞移植策略比較
干細(xì)胞療法的預(yù)期結(jié)果，無(wú)論是細(xì)胞置換、微環(huán)境中的旁分泌效應(yīng)，還是向特定解剖區(qū)域輸送治療因子，都需要謹(jǐn)慎選擇適當(dāng)?shù)妮斔筒呗浴?/p>
干細(xì)胞遞送方法有低侵入性靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)注射，利用腦脊液流動(dòng)的方法，如鞘瘤內(nèi)或腦室內(nèi)注射，或更有針對(duì)性的方法，直接腦內(nèi)注射到大腦實(shí)質(zhì)，或硬膜內(nèi)注射到周?chē)窠?jīng)（表1）。此外，最近的實(shí)驗(yàn)方法還探索了通過(guò)鼻腔輸送干細(xì)胞。
| 移植途徑 | 優(yōu)勢(shì) | 限制 |
|---|---|---|
| 靜脈 | 快速全身分布 非侵入性 易于在臨床環(huán)境中使用 降低組織損傷風(fēng)險(xiǎn) 可重復(fù)給藥 | 循環(huán)中稀釋 通過(guò)過(guò)濾器官清除 有限歸巢至靶組織 免疫系統(tǒng)清除 潛在的脫靶效應(yīng) |
| 鞘內(nèi) | 直接進(jìn)入腦脊液和流體動(dòng)力學(xué) 增強(qiáng)靶向性 減少全身暴露 比腦內(nèi)治療創(chuàng)傷更小 | 并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng) 細(xì)胞保留挑戰(zhàn) 潛在的脫靶效應(yīng) |
| 腦室內(nèi) | 直接進(jìn)入腦脊液和流體動(dòng)力學(xué) 增強(qiáng)靶向性 減少全身暴露 比腦內(nèi)治療創(chuàng)傷更小 | 并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng) 細(xì)胞保留挑戰(zhàn) 潛在的脫靶效應(yīng) |
| 腦內(nèi) | 精準(zhǔn)定位 增強(qiáng)整合 最小化稀釋和清除 潛在局部效應(yīng) 長(zhǎng)期保留 | 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn) 腦部免疫反應(yīng) 侵入性操作 分布有限 精準(zhǔn)定位的挑戰(zhàn) |
| 神經(jīng)內(nèi) | 精確定位 增強(qiáng)整合 最小化稀釋和清除 局部效應(yīng)潛力 | 神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn) 侵入性操作 分布有限 神經(jīng)免疫反應(yīng) 精準(zhǔn)定位的挑戰(zhàn) |
| 鼻腔內(nèi) | 非侵入性 直接進(jìn)入大腦 快速吸收 最大程度減少全身暴露 增強(qiáng)患者依從性 | 吸收率不穩(wěn)定 清除機(jī)制 炎癥風(fēng)險(xiǎn) 方案 缺乏一致性 |
結(jié)論
腎臟疾病尤其是到疾病后期嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，現(xiàn)有的治療方法極其有限且尚無(wú)特效藥，相關(guān)輔助療法對(duì)于病情的改善也極為有限。干細(xì)胞移植療法開(kāi)辟了治療腎臟疾病新的途徑。
隨著干細(xì)胞生物學(xué)的研究不斷進(jìn)展，創(chuàng)新治療干預(yù)的潛力也在不斷擴(kuò)大。干細(xì)胞的繁殖和分化能力，為重塑細(xì)胞生理學(xué)和改善腎臟疾病的進(jìn)程提供了新希望。
這些優(yōu)勢(shì)使得干細(xì)胞治療成為腎臟疾病，尤其是慢性腎病和腎功能衰竭等疾病的潛在治療手段。隨著研究的深入和臨床試驗(yàn)的擴(kuò)大，干細(xì)胞治療腎臟疾病的技術(shù)預(yù)計(jì)將更加成熟，為更多患者帶來(lái)希望。
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2024,112667,ISSN 1567-5769,https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.112667.
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