導語：基于人誘導多能干細胞（iPS）的再生醫學為腎病的治療帶來了全新的可能。iPS細胞具備無限的增殖潛能和向人體任何細胞分化的潛能，通過定向分化技術，干細胞具有分化為腎實質細胞的能力，可以直接替換受損的腎臟細胞，從而修復腎臟的結構和功能，用于腎病的細胞替代治療。
腎臟是人體的重要器官，負責清除血液中的廢物和多余水分，維持電解質和酸堿平衡。腎病是一種慢性疾病，包括多種類型，如慢性腎炎、糖尿病腎病、自身免疫性腎病等。隨著疾病進展，腎功能可能逐漸喪失，最終導致腎衰竭。傳統治療方法可能無法完全恢復腎功能或存在局限性。近年來，干細胞治療作為一種新興的治療手段，為腎病患者帶來了新的希望。
本文旨在綜述近年來國內各大醫院運用干細胞治療腎病的臨床研究進展，為腎病患者臨床治療提供參考。
什么是腎病：腎病，也稱為腎臟疾病，是指影響腎臟結構或功能的任何疾病。腎臟是人體中至關重要的器官，主要負責血液的過濾，維持體內水分、電解質和酸堿平衡，以及產生激素，如紅細胞生成素和活性維生素D。當腎臟遭受疾病或損傷時，其功能會受到影響，導致體內代謝廢物和多余水分不能有效排出，可能會引發一系列癥狀和并發癥。
中國腎病患者現狀：根據最新的流行病學調查，中國成年人群中慢性腎病（CKD）患者約有1.5億，患病率達到10.8%。這意味著每10個成年人中就有大約1人患有慢性腎病。值得注意的是，盡管整體慢性腎病患者數量龐大，但近九成的患者并不自知患病。
目前，腎病的治療方法包括藥物治療、控制飲食、血液透析或腎移植以及新興的干細胞療法。遺憾的是，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是：
免疫抑制劑雖然可以有效控制免疫反應，但長期使用可能會導致骨質疏松、感染風險增加、腎毒性和其他潛在的副作用。即使在短期內取得了治療效果，許多腎病患者在停止或減少藥物治療后可能會面臨疾病復發的問題。至于腎移植因為捐獻者稀缺、手術并發癥、免疫抑制和排斥以及高昂的醫療費用限制了腎移植的普及和臨床應用。
近年來，隨著再生醫學的發展，干細胞治療腎臟疾病作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為腎病患者提供新的修復策略。本文主要盤點國內各個醫院使用干細胞治療腎病患者的臨床研究進行分析和總結，為患者提供更多的選擇。
干細胞治療腎病的原理和機制
干細胞治療腎病的機制涉及多個方面，包括干細胞的遷移和歸巢、分化為腎臟細胞、旁分泌作用、免疫調節以及刺激內源性干細胞的再生等。
- 遷移和歸巢：干細胞通過血液循環遷移到腎臟病灶，并通過特定的信號歸巢到受損的腎臟組織，如腎小球、間隙組織、小管周毛細血管及腎小管等區域。?
- 分化為腎臟細胞：干細胞具有分化為腎實質細胞的能力，可以直接替換受損的腎臟細胞，從而修復腎臟的結構和功能。?
- 旁分泌作用：干細胞能夠分泌多種細胞因子，這些因子具有抗炎、抗氧化應激、血管再生和化學趨化等作用，有助于改善腎臟微環境，促進組織修復。?
- 免疫調節：干細胞具有免疫調節功能，能夠上調調節性T細胞水平，減少炎癥反應，幫助逐步修復腎臟。?
- 刺激內源性干細胞再生：干細胞還能刺激腎臟內源性干/祖細胞的再生，促進內源性的修復過程。?
- 微泡傳遞：干細胞的微泡可以通過mRNA或miRNA轉移來激活受損腎小管細胞中仍存在的部分增殖潛能，進一步促進修復。?
這些機制共同作用，使得干細胞治療有望成為治療腎病的新方法，改善腎纖維化，提高腎功能，為患者提供更多的治療選擇。
我國開展干細胞治療腎病臨床研究的醫院有哪些？
1. 急性腎損傷
2015年8月20日，上海交通大學附屬第六人民醫院牽頭在國際期刊《細胞與生物科學》上發表了一篇關于“誘導性多能干細胞來源的腎干細胞移植改善急性腎損傷”的研究成果。
背景：急性腎損傷 (AKI) 是一種嚴重疾病，發病率和死亡率都很高。促進受損腎臟修復的方法已被廣泛研究。利用腎臟中的間充質干細胞或腎祖細胞 (RPC) 進行細胞療法似乎是治療AKI的有效策略。
方法：在本研究中，我們使用腎源性因子混合物與腎上皮細胞生長培養基相結合，誘導iPSC分化為RPC。然后，我們建立了大鼠缺血再灌注損傷 (IR) 模型，并將iPSC衍生的RPC與水凝膠一起移植到受傷大鼠體內。
結果：在用腎源性因子混合物刺激后，用腎上皮細胞生長培養基培養iPSC向RPC分化的效率會增加。移植 iPSC衍生的RPC降低了指示腎損傷的生物標志物的水平，并減輕了腎組織的壞死和凋亡，但導致腎小管形成、細胞增殖和親腎因子表達上調。
結論：結果表明，iPSC衍生的RPC可以通過上調腎小管形成、促進細胞增殖、減少細胞凋亡和調節受損腎臟的微環境來保護AKI大鼠免受腎功能損傷和嚴重的腎小管損傷。
2021年3月27日，中國人民解放軍總醫院在在行業期刊《中華醫學信息導報》上發表了一篇關于“干細胞治療急性腎損傷的研究新進展”的研究成果。
背景：目前國內外沒有特異性治療急性腎損傷（AKI）的藥物，無法減輕已發生的腎臟損傷，無法促進損傷細胞正常修復，或抑制病理性修復。因此，研究AKI新的治療方法，對降低患者死亡率，改善腎臟預后至關重要。
方法：Ⅰ期加Ⅱ期隨機對照臨床研究總共招募了172例急性腎損傷患者。
結果與結論：間充質干細胞質量控制以及輸注的時機、方式、劑量、次數等都對干細胞的臨床療效有影響。間充質細胞外囊泡mRNA、miRNA及蛋白質均可能介導MSC的腎保護作用。骨髓間充質干細胞治療安全、患者耐受性良好。
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2.慢性腎病
2016年10月15日，懷化第一人民醫院在行業期刊《當代醫學》上發表了一篇關于“自身骨髓間充質干細胞治療慢性移植物腎病的安全性與可行性”的研究成果。
目的：分析自身骨髓間充質干細胞治療慢性移植物腎病的安全性與可行性。
方法：選取26例慢性移植物腎病患者,患者均自愿接受自身骨髓間充質干細胞治療。
結果：治療后1、4、8周時患者Scr、BUN、24h尿蛋白明顯下降,Ccr明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后12周時Scr、BUN、Ccr、24h尿蛋白與治療前比較差異無統計學意義。
結論：采用自身骨髓間充質干細胞治療慢性移植物腎病可獲得腎功能的改善。
2022年4月12日，臺北醫學大學雙和醫院在期刊《Journal of Cellular and Molecular Medicine》上發表了一篇關于“同種異體脂肪組織來源的干細胞ELIXCYTE? 在慢性腎病中的應用：一項評估安全性和臨床可行性的I期研究”的研究成果。
目的：該I期臨床試驗的目的是評估同種異體脂肪組織來源的干細胞 (ADSC) 在慢性腎病 (CKD) 患者中的安全性和耐受性。
方法：12名符合條件的慢性腎病患者，估計腎小球濾過率 (eGFR) 為15–44 ml/min/1.73m2，接受一劑靜脈同種異體ADSC (ELIXCYTE??)，分為3組。
結果：第24周時12名受試者中有7名（58%）出現eGFR增加，到第48周時12名受試者中有6名（50%）出現 eGFR增加。到第24周，所有基線eGFR≧30 ml/min/1.73m2的慢性腎病患者的eGFR增加超過20%，而基線 eGFR<30 ml/min/1.73m2組只有2名受試者出現此情況。
結論：I期試驗表明，單劑量靜脈注射ELIXCYTE對中度至重度慢性腎病患者耐受性良好，其初步療效值得未來研究。
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3.狼瘡性腎炎
2014年8月14日，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院在行業期刊《Clinical Rheumatology》上發表了一篇關于”異基因間充質干細胞移植治療對常規療法無效的狼瘡性腎炎患者“的研究成果。
背景：同種異體間充質干細胞移植 (MSCT) 已被證明在治療各種自身免疫性疾病方面具有臨床療效。
方法：于2007年至2010年進行，共招募了81名中國活動性和難治性狼瘡性腎炎患者。
結果：總共有60.5% (49/81) 的患者在12個月隨訪期間通過MSCT達到腎臟緩解。49名患者中有11名 (22.4 %) 在先前緩解后于12個月末出現腎臟發作。
結論：異基因MSCT導致活動性狼瘡性腎炎患者在12個月的隨訪中腎臟緩解，證實其可作為難治性狼瘡性腎炎的潛在治療方法。
2023年3月，浙江省嘉興市嘉善縣第一人民醫院在國際期刊《Clinical and Investigative Medicine》上發表了一篇關于“間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效的薈萃分析”的文章。
目的：本薈萃分析的目的是確定間充質基質/干細胞 (MSC) 移植治療對狼瘡性腎炎 (LN) 和系統性紅斑狼瘡 (SLE) 患者腎功能的療效。
方法：共納入12個研究，586例患者。
結果：MSC治療后12個月內疾病活動性指標（包括SLEDAI和BILAG）顯著下降（P<0.05）。治療后腎功能和疾病控制的實驗室參數（包括估計的腎小球濾過率、肌酐、血尿素氮、補體C3、白蛋白和尿蛋白）也顯著改善。
結論：這是第一項針對間充質干細胞對系統性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎患者腎功能影響的薈萃分析，結果顯示狼瘡性腎炎具有良好的安全性，且在改善狼瘡性腎炎疾病活動性和系統性紅斑狼瘡患者腎功能方面取得了令人鼓舞的效果。
4.糖尿病腎病
2016年4月1日，第二軍醫大學福州總院牽頭在《中華細胞與干細胞雜志》上發表了一篇關于“臍帶間充質干細胞移植對糖尿病腎病的臨床觀察”的研究成果。
目的：探討臍帶間充質干細胞(UCMSC)移植治療糖尿病腎病的臨床效果及安全性。
方法：選擇福州總醫院干細胞治療科收治的15例經胰背動脈、雙腎動脈介入及外周靜脈移植UCMSC治療糖尿病腎病的患者為實驗組，腎內科收治的15例單純采用口服纈沙坦，皮下注射胰島素治療糖尿病腎病的患者為對照組。
結果：對兩組患者治療前及治療后3個月各項指標差值進行比較，實驗組、對照組患者舒張壓、尿素氮、血清肌酐、24 h尿白蛋白定量治療前后差值分別為
- [(14.6±3.68)mm Hg,(12.1±2.49)mm Hg,t=2.208,P=0.037]
- [(1.97±0.77)mmol/L,(1.04±0.32)mmol/L,t=4.261,P=0.000]
- [(57.6±14.08)μmol/L,(39.5±14.61)μmol/L,t=3.448,P=0.002]
- [(1.48±0.45)g/d,(0.74±0.35)g/d,t=5.017,P=0.000]
差異有統計學意義(P<0.05)。
結論：經胰背動脈、雙腎動脈介入及外周靜脈移植UCMSC治療糖尿病腎病安全有效，在改善舒張壓、腎功能方面的臨床療效優于單純控制血壓、血糖等常規方法治療糖尿病腎病。?
2021年8月11日，吉林大學第二醫院在行業期刊《干細胞研究與治療》上發表了一篇關于Human umbilical cord mesenchymal stem cells reduce oxidative damage and apoptosis in diabetic nephropathy by activating Nrf2（人臍帶間充質干細胞通過激活Nrf2減少糖尿病腎病中的氧化損傷和細胞凋亡）的文章。
背景：本研究旨在調查人臍帶間充質干細胞 (hUCMSCs) 是否可以通過激活 Nrf2 來誘導氧化損傷和細胞凋亡。
方法：采用了2型糖尿病大鼠模型和高糖高脂刺激的人腎小球系膜細胞 (hGMC) 模型。
結果：經人臍帶間充質干細胞治療后，Nrf2表達增多，并發生核轉位。在hGMCs中特異性敲除Nrf2后，人臍帶間充質干細胞對高糖高脂誘導的細胞凋亡的保護作用降低。激活PI3K信號通路可能有助于利用人臍帶間充質干細胞改善DN。
結論：人臍帶間充質干細胞減輕了2型糖尿病中的腎臟氧化損傷和細胞凋亡，而 Nrf2激活是這種作用的重要機制之一。人臍帶間充質干細胞顯示出作為糖尿病腎病藥物靶點的潛力。
- 詳情請瀏覽（我國開展干細胞治療糖尿病腎病研究的醫院有哪些？）
5.其他腎臟疾病
除上述疾病外，干細胞治療在其他腎臟疾病中也顯示出潛力：
多囊腎病：研究表明，MSC可以通過抑制囊腫生長，減緩多囊腎病的進展【1】。
腎移植：MSC治療可以減少移植后的排斥反應，提高移植腎的存活率【2】。
腎小球腎炎：MSC治療可以通過免疫調節作用，減輕腎小球炎癥反應【3】。
干細胞治療腎病的臨床研究進展
截止2024年9月28日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療腎病的臨床研究項目有179項。
其中在我國干細胞治療腎病臨床試驗有19項，我國干細胞治療腎病的醫院有哪些，如下表所示。
| 18 | 未知 ? | 脂肪來源的干細胞用于中度至重度慢性腎臟病 | 中度至重度慢性腎臟病 | 藥物：ELIXCYTE | 中國臺北醫科大學雙和醫院 |
結論
干細胞療法為腎病的治療提供了新的方向，有望從根本上改善患者的病情，減少對傳統治療手段的依賴。隨著研究的深入和技術的成熟，我們有理由相信，干細胞治療將在腎病治療中發揮越來越重要的作用。
本綜述認為，目前干細胞移植治療腎病的技術遲遲未上市的原因有:
- 許多干細胞治療產品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
- 干細胞治療受到嚴格的法規和政策監管。例如，中國國家藥品監督管理局發布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》，為干細胞相關產品臨床試驗提供技術指導。
- 干細胞制劑的質量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
- 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監管機構的審批才能上市。
因此，未來的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現其在臨床上的廣泛應用。
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【1】梁偉,胡繼佳,丁國華.干細胞及其在腎臟疾病中作用的研究進展[J].臨床腎臟病雜志,2021,21(04):342-346.
【2】Tan J, Wu W, Xu X, et al. Induction Therapy With Autologous Mesenchymal Stem Cells in Living-Related Kidney Transplants: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2012;307(11):1169–1177. doi:10.1001/jama.2012.316
【3】Li, Y., Yan, M., Yang, J. et al. Glutathione S-transferase Mu 2-transduced mesenchymal stem cells ameliorated anti-glomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis by inhibiting oxidation and inflammation. Stem Cell Res Ther 5, 19 (2014). https://doi.org/10.1186/scrt408
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