系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種慢性自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)會損害多個器官。雖然羥氯喹 (HCQ)、糖皮質(zhì)激素 (GC) 和其他免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)劑等標(biāo)準(zhǔn)治療方案可以幫助控制癥狀，但它們無法治愈。因此，迫切需要開發(fā)新型藥物和療法。

近幾十年來，細(xì)胞療法已用于治療SLE，并取得了令人鼓舞的成果。造血干細(xì)胞移植、間充質(zhì)干細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T (Treg) 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和嵌合抗原受體T (CAR-T) 細(xì)胞是先進的細(xì)胞療法，已在人體臨床試驗中開發(fā)和評估。在臨床應(yīng)用中，每種方法都顯示出優(yōu)點和缺點。此外，還需要進一步研究以最終確定這些療法的安全性和有效性。

細(xì)胞療法大戰(zhàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡！間充質(zhì)干細(xì)胞治療臨床潛力最大！

近日，國際期刊雜志“Stem Cells Translational Medicine”發(fā)表了一篇“Current cell therapies for systemic lupus erythematosus”的文獻綜述。

在本綜述中，我們重點關(guān)注了目前對造血干細(xì)胞移植和間充質(zhì)干細(xì)胞以及CAR-T細(xì)胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究的理解，這些理解源自最新的人體試驗結(jié)果。我們指出了不同方法的優(yōu)缺點，并強調(diào)了可能影響特定患者選擇細(xì)胞療法的因素。此外，我們還討論了其他臨床前細(xì)胞療法，以評估其作為替代療法的潛力。

目前治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡面臨的挑戰(zhàn)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多面性疾病，具有多種表型和臨床癥狀。系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)多樣，可能是因為其分子多樣性和疾病活動性變化的不可預(yù)測性。因此，尋找系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方案仍然具有挑戰(zhàn)性。泛美抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 (PANLAR)、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 (EULAR)、英國風(fēng)濕病學(xué)會 (BSR) 和中華風(fēng)濕病學(xué)會等知名組織已制定了SLE管理指南。

目前的指南建議使用抗瘧藥如羥氯喹 (HCQ)、糖皮質(zhì)激素 (GC)、非甾體抗炎藥 (NSAID) 以及常見的免疫抑制療法如硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素A，以治療持續(xù)的病情進展并減少GC的使用（圖1）。

縮寫：CAR-T細(xì)胞，嵌合抗原受體T細(xì)胞；HSCT，造血干細(xì)胞移植；MSC，間充質(zhì)干細(xì)胞；NSAID，非甾體抗炎藥。

雖然這些常規(guī)治療方法能夠減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀，但無法治愈該病。此外，這些治療還可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，例如由于其免疫抑制作用而導(dǎo)致的感染。

值得注意的是，即使藥物研發(fā)取得了進展，仍有相當(dāng)一部分患者會復(fù)發(fā)或?qū)ΤＲ?guī)治療產(chǎn)生耐藥性。因此，系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療對這些患者來說仍然具有挑戰(zhàn)性。

造血干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

造血干細(xì)胞 (HSC) 是產(chǎn)生所有類型血細(xì)胞的干細(xì)胞。

1997年，造血干細(xì)胞首次用于治療SLE，取得了良好的臨床效果。從那時起，世界各地開展了大量臨床研究。

2022年，歐洲血液和骨髓移植協(xié)會 (EBMT) 發(fā)表了關(guān)于造血干細(xì)胞移植治療自身免疫性疾病的總結(jié)。根據(jù)這份報告，1994年至2021年間，EBMT共登記了112名SLE患者。

造血干細(xì)胞移植中使用的細(xì)胞可以來自患者（自體）或捐贈者（異體）。事實上，自體造血干細(xì)胞移植通常比異體造血干細(xì)胞移植更安全。自體造血干細(xì)胞移植程序通常涉及從患者的外周血中收集細(xì)胞，在用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 預(yù)處理后（可與環(huán)磷酰胺一起使用或不使用）。在動員期間，外周血中富集CD34+細(xì)胞，然后通過單采術(shù)收集。隨后，患者接受化療和免疫抑制治療，然后再將富集的CD34+細(xì)胞單采產(chǎn)品重新注入（圖2）。

采用造血干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基本理念：預(yù)處理方案與造血干細(xì)胞輸注相結(jié)合，可以有效重置免疫系統(tǒng)。這一過程涉及消除自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞，促進造血和免疫系統(tǒng)的再生。

最大規(guī)模的多中心試驗涉及339名患者，結(jié)果顯示盡管停止免疫抑制和其他靶向疾病改善療法，5年無病生存率仍約為50%-66%。雖然大多數(shù)研究顯示緩解，但隨著隨訪期的延長，復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。雖然HSCT是SLE管理的可行選擇，但其確切的臨床效用需要在精心設(shè)計的研究中進一步評估。

目前，clinicaltrials.gov上有一項活躍的臨床試驗 (NCT05029336)，該試驗評估CD3/CD19耗竭的自體HSCT（表1）。

初步結(jié)果表明，造血干細(xì)胞移植有望成為SLE的一種治療選擇，但要更廣泛地應(yīng)用，仍有一些障礙需要克服。

• 首先，人們注意到造血干細(xì)胞移植與移植相關(guān)的高死亡率和復(fù)發(fā)率有關(guān)。在Jayne等人的研究中，大約三分之一的患者在造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，重癥患者的手術(shù)相關(guān)死亡率為12%。21Hwang等人使用造血干細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎，報告稱治療死亡率為5%，5年無病生存率為53%，復(fù)發(fā)率為27%。
• 其次，造血干細(xì)胞移植后可能會發(fā)生常見的并發(fā)癥，如巨細(xì)胞病毒（CMV）感染和細(xì)菌/真菌感染。造血干細(xì)胞移植后的其他不良事件相對常見，包括過敏、感染、肝酶升高、骨痛和心力衰竭。此外，造血干細(xì)胞移植的長期并發(fā)癥包括免疫失衡，這可能導(dǎo)致繼發(fā)性自身免疫性疾病。

• 第三，目前仍不清楚記憶區(qū)室的哪些特定成分需要針對性，以及淋巴細(xì)胞譜系耗竭的程度應(yīng)達到何種程度才能在SLE患者中實現(xiàn)持續(xù)反應(yīng)。

出于這些考慮，SLE的HSCT仍僅用于對標(biāo)準(zhǔn)療法反應(yīng)不佳的患者。

目前的證據(jù)和專家共識表明，對于盡管接受慢性免疫抑制（有或沒有B細(xì)胞靶向療法）但仍患有活動性疾病的患者，SLE的HSCT被認(rèn)為是一種“臨床選擇”。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡

間充質(zhì)干細(xì)胞是成體干細(xì)胞，具有獨特的自我更新能力，可在體內(nèi)分化成各種細(xì)胞類型。MSC療法已成為治療各種自身免疫性疾病的一種選擇，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、干燥綜合征和自身免疫性肝病。

近幾十年來，間充質(zhì)干細(xì)胞療法也被視為治療SLE的潛在方法。截至撰寫本文時，clinicaltrials.gov上已注冊17項使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗，其中6項臨床研究處于活躍狀態(tài)（表1）。

骨髓、臍帶和脂肪組織通常用作MSC的來源。MSC療法通常涉及MSC的分離，然后進行細(xì)胞擴增并輸注到患者體內(nèi)。接受這種療法的患者在細(xì)胞輸注前不需要化療（圖2）。易于獲取的干細(xì)胞來源、低免疫排斥特性以及無需預(yù)處理化療為這種治療方法帶來了優(yōu)勢。

MSC的分子機制依賴于它們調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天性免疫細(xì)胞的能力。因此，利用MSC進行SLE治療的理由是提供大量干細(xì)胞來幫助患者抵抗炎癥和緩解自身免疫癥狀。盡管MSC發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)和再生作用的確切機制尚不完全清楚，但很可能涉及多種機制。

大多數(shù)臨床研究結(jié)果都表明MSC療法是安全的，并在改善疾病活動性方面取得了令人鼓舞的結(jié)果。2023年，期刊雜志“Clinical and Investigative Medicine”?發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效的薈萃分析的文獻綜述，該綜述涵蓋12項研究、586名患者的薈萃分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組在12個月內(nèi)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI）和BILAG評分顯著降低，腎功能也明顯改善。

總體而言，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀，但并非完全的治愈選擇。由于MSC療法的有效性仍需進一步證實，因此該療法目前用于治療難治性SLE患者，很少用于輕度SLE患者。

值得注意的是，在治療SLE時，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞比自體間充質(zhì)干細(xì)胞更常用。有證據(jù)表明，自體MSC對SLE患者無益，這意味著MSC本身的異常在SLE進展中起著作用。與來自健康供體的MSC相比，從SLE患者身上獲得的MSC表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)缺陷和形態(tài)偏向衰老細(xì)胞。在一項涉及2名SLE患者的研究中，這些患者接受了自體骨髓衍生的MSC輸注，盡管在14周的隨訪期內(nèi)循環(huán)Treg細(xì)胞計數(shù)增加，但疾病活動指數(shù)（包括BILAG和SLEDAI）基本保持不變。各種限制阻礙了MSCs廣泛用于臨床治療。

• 首先，MSC可以通過不同的方法從不同供體的各種組織來源獲得，并且可以通過各種方案進行培養(yǎng)，從而產(chǎn)生異質(zhì)性細(xì)胞群。這使得很難清楚地確定MSCs的總體療效或建立使用MSCs的基準(zhǔn)。建立制備同質(zhì)性MSC產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)方案對于限制MSCs群體的變化和確保一致的治療效果至關(guān)重要。
• 其次，研究人員也考慮了MSC治療中的移植物排斥。雖然同種異體MSC療法被認(rèn)為適合治療自身免疫性疾病，但研究結(jié)果引發(fā)了對重復(fù)輸注后移植物排斥的擔(dān)憂。
• 第三，目前還沒有比較不同MSC來源用于SLE治療的研究。因此，選擇合適的干細(xì)胞來源用于SLE治療仍然基于研究人員的經(jīng)驗。

嵌合抗原受體T (CAR-T) 細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

在過去幾年中，CAR-T細(xì)胞療法在某些類型的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表現(xiàn)出了顯著的治療效果。首個CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Kymriah于2017年獲得批準(zhǔn)，用于治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)數(shù)十種用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞療法。

CAR-T細(xì)胞療法涉及對T細(xì)胞進行基因改造以靶向特定細(xì)胞。該過程包括通過血液分離、基因工程和體外擴增收集患者的T細(xì)胞，然后再輸回患者體內(nèi)（圖2）。

CAR-T細(xì)胞療法在治療B細(xì)胞惡性腫瘤方面取得了良好的效果，這引發(fā)了人們對其在治療SLE等自身免疫性疾病方面的潛在應(yīng)用的更廣泛研究。在患有SLE的個體中，B細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生自身抗體，這表明針對B細(xì)胞可能是緩解B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫的可行治療方法。已經(jīng)進行了大量臨床試驗來研究CAR-T細(xì)胞療法對狼瘡的安全性和有效性（表1）。

德國的一個研究小組記錄了一個使用CD19 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品來消除SLE患者體內(nèi)B細(xì)胞的病例。隨后，研究人員將研究范圍擴大到5名患者，發(fā)現(xiàn)所有患者的SLE臨床癥狀在3個月內(nèi)均得到緩解。至關(guān)重要的是，無藥緩解持續(xù)了長達12個月。

雖然初步數(shù)據(jù)顯示出希望，但有幾個因素阻礙了CAR-T細(xì)胞療法在SLE治療中的廣泛應(yīng)用。

• 首先，接受這種治療的患者通常需要3-5天的化療來消耗他們的免疫細(xì)胞，然后才能進行CAR-T細(xì)胞輸注。淋巴細(xì)胞清除程序增加了感染和其他副作用的易感性。
• 其次，人們擔(dān)心CAR-T細(xì)胞輸注后常見副作用的風(fēng)險，例如細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 和神經(jīng)毒性。

• 第三，治療費用仍然過高。此外，盡管初步結(jié)果令人鼓舞，但研究和接受治療的患者數(shù)量仍然有限，并且長期隨訪時間尚未得到徹底評估。

CAR-T細(xì)胞代表了一種有前途的SLE治療方法，初步結(jié)果令人鼓舞；盡管如此，這些治療的有效性仍需在未來的研究中進一步評估，這些研究需要更大的隊列規(guī)模和長期的隨訪評估。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

Treg細(xì)胞是一種特殊的CD4+T細(xì)胞，在建立和維持免疫耐受方面發(fā)揮著重要作用。研究報告稱，SLE患者的CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞數(shù)量減少，Treg細(xì)胞介導(dǎo)的抑制功能受損，并且這種減少與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。因此，調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能已成為治療SLE的一種有前途的治療選擇。已經(jīng)開發(fā)出幾種增強Treg細(xì)胞反應(yīng)的策略，包括使用雷帕霉素/西羅莫司等免疫抑制藥物或施用低劑量IL-2以增加循環(huán)Treg細(xì)胞的數(shù)量及其增殖潛力。

基于體外擴增的Treg細(xì)胞的細(xì)胞療法表明，過繼性Treg移植可能對SLE的管理有益。Dall’Era等人的研究報告了第一例接受自體過繼性Treg細(xì)胞治療的患者的病例，他們從一名SLE患者體內(nèi)分離出56個自體CD4+CD127 lo CD25 hi Treg細(xì)胞，在體外擴增，隨后以1×108個細(xì)胞的劑量輸注。

研究小組報告稱，Treg輸注導(dǎo)致活化Treg活性增加，并使炎癥部位的T輔助細(xì)胞 (Th) 活性從Th1細(xì)胞反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)門h17細(xì)胞反應(yīng)，這可能會影響疾病的臨床表現(xiàn)。除這項研究外，尚無其他臨床試驗結(jié)果報告。

目前，clinicaltrials.gov上注冊的臨床試驗僅有一項正在進行中 (NCT05566977)。

自然殺傷細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

NK細(xì)胞是先天淋巴細(xì)胞，對免疫監(jiān)視至關(guān)重要。研究報告稱，SLE患者的NK細(xì)胞功能障礙，特征為細(xì)胞數(shù)量減少和細(xì)胞毒性，以及細(xì)胞因子產(chǎn)生受損和抗體依賴性細(xì)胞毒性。

Humbel等人證明，SLE患者的NK細(xì)胞CD38表達增加，但在細(xì)胞因子刺激后未能充分上調(diào)SLAMF1和SLAMF7。SLAMF7和/或CD38與特定單克隆抗體（例如埃羅妥珠單抗和/或達雷木單抗）的結(jié)合促進了NK細(xì)胞脫顆粒、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒性，從而能夠消除分泌自身反應(yīng)性抗體的細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)表明恢復(fù)NK細(xì)胞功能可以改善SLE癥狀。

最近，中國的一個研究小組進行了一項I期臨床試驗 (NCT06010472)，以評估 CD19靶向CAR-NK細(xì)胞 (KN5501) 對中度至重度難治性SLE患者的安全性和有效性。

美國另一個研究小組正在研究誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的NK細(xì)胞與CD19定向CAR，該小組已在名為Calipso-1 (NCT06255028) 的I期臨床試驗中治療了參與者。這些臨床試驗正在進行中，目前尚未報告結(jié)果。

細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法選擇

在已用于人體試驗的各種細(xì)胞治療方法中，關(guān)于Treg和NK細(xì)胞療法的研究數(shù)據(jù)很少，因此評估其有效性還為時過早。相反，自體HSCT和MSC療法已用于治療SLE患者，并且已證明可以實現(xiàn)長期緩解甚至無需藥物緩解。少數(shù)患者嘗試了一種新的CAR-T細(xì)胞療法；然而，這種方法在治療該疾病方面具有巨大潛力。

目前，細(xì)胞療法通常僅用于對標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的患者或?qū)ζ渌煼ㄓ械挚沽Φ耐砥诩膊』颊摺＿x擇適合個人的細(xì)胞療法取決于多種因素，需要仔細(xì)考慮益處和風(fēng)險（表2）。

	自體造血干細(xì)胞治療	同種異體MSC治療	CAR-T療法
患者推薦	對標(biāo)準(zhǔn)療法反應(yīng)不佳的患者	可以在SLE的不同階段進行治療，包括早期和晚期	建議用于對其他治療方案均無反應(yīng)的晚期患者
符合條件的患者	無明顯活動性感染、無重大血液學(xué)異常、無活動性癌癥且器官功能充足	無明顯活動性感染，器官功能充足	無明顯活動性感染；未接受過器官移植，器官功能充足，預(yù)計生存期至少3個月
使用理由	重置免疫系統(tǒng)	免疫調(diào)節(jié)	重置抗體產(chǎn)生譜系
程序	程序復(fù)雜。由于細(xì)胞移植過程復(fù)雜，因此需要經(jīng)驗豐富的中心進行干細(xì)胞收集、處理、管理和HSCT后患者管理。需要在細(xì)胞輸注前對患者進行調(diào)理。	程序不太復(fù)雜。干細(xì)胞資源、干細(xì)胞處理、管理和移植后患者管理都很容易獲得。無需患者調(diào)理	程序非常復(fù)雜。需要專用設(shè)備和大量技術(shù)專長。CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)和管理非常耗時。由于細(xì)胞植入的復(fù)雜性，移植后需要密切的患者管理。需要患者調(diào)理。
副作用	感染、過敏、器官衰竭、繼發(fā)性自身免疫性疾病	輕微副作用，如頭暈、頭痛、惡心/嘔吐、發(fā)燒	細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性
安全	降低	高的	可能很高
治療效果	患者達到完全或部分緩解。各研究的緩解率各不相同	患者達到完全或部分緩解。不同研究的緩解率不同	由于樣本量較小，所有患者均暫時獲得緩解
復(fù)發(fā)率	復(fù)發(fā)率接近三分之一	復(fù)發(fā)率為17%至23%	研究期間未觀察到復(fù)發(fā)
成本	移植前復(fù)雜的患者調(diào)理和高劑量的免疫抑制藥物費用相對較高	成本中等。MSC的免疫原性較低；因此不需要使用免疫抑制藥物	CAR-T生產(chǎn)流程復(fù)雜，患者調(diào)理和治療后隨訪成本極高

結(jié)論

盡管藥物研發(fā)取得了重大進展，包括最近批準(zhǔn)的單克隆抗體，但SLE的治療仍面臨挑戰(zhàn)。在過去幾十年中，β細(xì)胞療法因其在治療SLE方面的潛在療效而受到越來越多的關(guān)注。以下幾點值得注意：

• 對于對標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)或?qū)λ锌捎弥委煼桨妇械挚沽Φ幕颊撸ㄗh采用造血干細(xì)胞移植和間充質(zhì)干細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞療法，其中間充質(zhì)干細(xì)胞臨床潛力最大（可以在系統(tǒng)性紅斑狼瘡不同階段進行治療，包括早期和晚期，安全性高，成本中等）。

• 盡管造血干細(xì)胞移植已經(jīng)使用了幾十年，但接受治療的患者數(shù)量仍然有限。其他細(xì)胞療法仍處于臨床應(yīng)用的早期階段。在這種情況下，關(guān)注正在進行的臨床試驗的結(jié)果將很有意義。

• 盡管細(xì)胞治療效果理想，患者在選擇細(xì)胞治療前仍需仔細(xì)考慮各種因素，包括安全性、治療效果、潛在副作用、治療費用和整體健康狀況。因此，臨床醫(yī)生/專科醫(yī)生與患者家屬在進行細(xì)胞治療前必須進行充分討論。

正在進行和即將進行的人體試驗的目的是全面評估細(xì)胞療法的長期安全性和有效性。這涉及改進技術(shù)，以實現(xiàn)更好的結(jié)果、長期緩解和增加無病率。此外，降低成本可以大大拓寬細(xì)胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用范圍。

參考資料：Lan T M Dao, Thu Thuy Vu, Quyen Thi Nguyen, Van T Hoang, Thanh Liem Nguyen, Current cell therapies for systemic lupus erythematosus, Stem Cells Translational Medicine, 2024;, szae044, https://doi.org/10.1093/stcltm/szae044

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