干細(xì)胞 (SC) 移植已顯示出作為卵巢早衰 (POF) 治療方法的潛力。盡管如此，尚未對(duì)干細(xì)胞治療人類卵巢早衰的療效進(jìn)行定量分析。

5項(xiàng)研究證實(shí)：干細(xì)胞治療卵巢早衰后激素水平恢復(fù)、月經(jīng)恢復(fù)、懷孕次數(shù)均呈積極結(jié)果

為了填補(bǔ)這一空白，本研究進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，以評(píng)估干細(xì)胞移植在改善卵巢早衰患者卵巢功能方面的有效性。這項(xiàng)名為“薈萃分析強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞治療卵巢早衰的潛力”研究發(fā)表在《Regen Ther》期刊雜志上。

結(jié)果表明，使用干細(xì)胞恢復(fù)卵巢功能可能對(duì)治療卵巢早衰有效。然而，由于所研究的異質(zhì)性，未來需要進(jìn)行更大規(guī)模、更高質(zhì)量的研究。

什么是卵巢功能不全

卵巢功能不全 (POI) 也稱為卵巢早衰 (POF) 是一種以高促性腺激素性性腺功能低下為特征的疾病，可導(dǎo)致閉經(jīng)、不孕、雌激素缺乏、卵泡減少和促性腺激素水平升高，每100名40歲以下的女性中就有1名患有此病。

POF還會(huì)給受影響的女性帶來其他健康風(fēng)險(xiǎn)，包括抑郁、焦慮、婚姻質(zhì)量差和性功能減退、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病。

• 卵巢功能不全 (POI) 或卵巢早衰 (POF) 是在40歲以下女性中診斷出來的，診斷依據(jù)是兩次間隔至少一個(gè)月的測試中均出現(xiàn)促卵泡激素 (FSH) 升高和雌二醇水平降低，以及閉經(jīng)持續(xù)4至6個(gè)月。

盡管遺傳、自身免疫性疾病、感染、之前放化療等多種因素都與POI的發(fā)生有關(guān)，但在許多情況下，其確切病因仍然很大程度上未知。為了解決POF的復(fù)雜性，人們提出了許多治療方法；然而，沒有一種療法被證明能作為一線療法持續(xù)有效。

卵巢早衰現(xiàn)有治療方案有哪些？

卵巢早衰的現(xiàn)有治療方案包括激素替代療法 (HRT)、咨詢、合成生物同質(zhì)激素、雄激素補(bǔ)充、脫氫表雄酮 (DHEA)、卵母細(xì)胞捐贈(zèng)、飲食干預(yù)、運(yùn)動(dòng)和干細(xì)胞療法。最常推薦的POF治療方法是HRT。

然而，其在提高生育能力方面的作用仍是一個(gè)爭論的主題。考慮到HRT相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮替代療法來緩解癥狀并降低POF患者的風(fēng)險(xiǎn)，特別是有乳腺癌或卵巢癌病史的患者，因?yàn)镠RT與血栓、中風(fēng)、癌癥和其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床潛力

對(duì)POF患者應(yīng)用干細(xì)胞療法具有潛在益處，尤其是對(duì)女性的潛在卵子產(chǎn)生而言。干細(xì)胞是存在于胎兒、胚胎和成人發(fā)育各個(gè)階段的一類細(xì)胞。這些細(xì)胞的特點(diǎn)是缺乏特化和分化。人體的不同部位含有干細(xì)胞，根據(jù)其來源分類，如脂肪和皮膚組織、羊水、臍帶、胎盤和骨髓。

最近的研究表明，各種類型的干細(xì)胞已被用于治療不孕癥的干細(xì)胞療法，包括胚胎干細(xì)胞 (ESC)、精原干細(xì)胞 (SSC)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 。

由于干細(xì)胞 (SC) 治療不孕癥假說具有永久修復(fù)受損卵母細(xì)胞的潛力，因此引起了廣泛興趣。來自化療誘發(fā)的POF小鼠模型的證據(jù)表明，移植的干細(xì)胞可以在卵巢組織內(nèi)植入并恢復(fù)卵巢功能。移植的干細(xì)胞 (SC) 可以通過旁分泌信號(hào)機(jī)制或分化為卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞來恢復(fù)卵巢功能。

然而，值得注意的是，大多數(shù)關(guān)于干細(xì)胞移植治療POF的研究都集中在臨床前動(dòng)物研究上。

因此，本研究旨在通過系統(tǒng)綜述和薈萃分析來研究干細(xì)胞治療在POF患者中的應(yīng)用，以彌補(bǔ)這一空白。目的是提供額外的證據(jù)支持干細(xì)胞療法作為POF可行臨床治療方法的潛力。

方法：我們進(jìn)行了全面的系統(tǒng)搜索，以查找有關(guān)干細(xì)胞治療人類卵巢早衰 (POF) 的相關(guān)研究。通過搜索PubMed、ScienceDirect、clinicalTrial.gov和Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，以確定相關(guān)研究，同時(shí)也考慮了相關(guān)評(píng)論。

提取的數(shù)據(jù)包括雌二醇 (E2)、促卵泡激素 (FSH)、卵泡數(shù) (FC)、卵巢重量 (OW)、懷孕次數(shù)和活產(chǎn)等參數(shù)。

干細(xì)胞治療卵巢早衰薈萃分析結(jié)果

研究選擇過程如下圖所示圖1，其中提供了一個(gè)流程圖，描述了搜索結(jié)果和所含研究的特征。最初，通過數(shù)據(jù)庫搜索共確定了900項(xiàng)研究。在評(píng)估標(biāo)題和摘要后，1488篇論文被排除在外，因?yàn)樗鼈円词侵貜?fù)報(bào)告，要么與研究目標(biāo)無關(guān)。

對(duì)其余12篇出版物進(jìn)行了更詳細(xì)的評(píng)估。其中，五篇文章是卵巢早衰 (POF) 的案例研究，一篇沒有提供必要的結(jié)果，一篇沒有提供有關(guān)患者結(jié)果的具體信息。最后，薈萃分析包括五項(xiàng)研究，其細(xì)節(jié)在圖1。

圖1

薈萃分析納入的研究來自不同國家，其中包括一項(xiàng)來自西班牙、兩項(xiàng)來自中國、一項(xiàng)來自塞爾維亞和一項(xiàng)來自伊朗等。

在這五項(xiàng)研究中，一項(xiàng)研究報(bào)告了所有六項(xiàng)結(jié)果測量，兩項(xiàng)研究報(bào)告了四項(xiàng)結(jié)果測量，兩項(xiàng)研究報(bào)告了五項(xiàng)結(jié)果測量。治療組使用了各種類型的干細(xì)胞，包括hUMSCs-人臍帶MSCs、脂肪干細(xì)胞、骨髓MSCs和皮膚MSCs。

移植的細(xì)胞數(shù)量從5×106到50×106不等。干細(xì)胞治療組共包括153名患者。這些研究的隨訪期為1至12個(gè)月。納入研究的詳細(xì)信息總結(jié)于表1。

卵巢早衰（POF）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）、脂肪干細(xì)胞（ADSCs）、雌二醇（E2）、抗苗勒氏管激素（AMH）、竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）、促卵泡激素（FSH）。

薈萃分析

本研究提出的統(tǒng)計(jì)分析考察了干細(xì)胞移植對(duì)卵巢早衰 (POF) 患者卵巢功能的影響。分析涵蓋幾個(gè)重要參數(shù)，包括卵泡數(shù) (FC)、促卵泡激素 (FSH)、雌二醇 (E2) 和卵巢重量 (OW)，以及懷孕次數(shù)和活產(chǎn)次數(shù)。

研究結(jié)果可總結(jié)如下：

FSH和AMH水平：分析將干細(xì)胞組在最后一次隨訪時(shí)的促卵泡激素 (FSH) 和 (AMH) 抗苗勒氏管激素水平與各自的基線值進(jìn)行比較。

在表2對(duì)隨訪3、6、12個(gè)月的FSH水平進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果顯示，干細(xì)胞移植與FSH降低有關(guān)。根據(jù)森林圖，用SMD測量的總體效應(yīng)大小顯示，比較干細(xì)胞治療組和對(duì)照組，在3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中，F(xiàn)SH水平分別下降5%。所有隨訪中的 SMD均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不過，所有納入研究以及3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月隨訪中觀察到的SMD大部分 (91.67%) 為陽性，表明FSH水平因干細(xì)胞移植而降低。

另一方面，對(duì)1個(gè)月和2個(gè)月隨訪的AMH評(píng)分進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果如下表3。

根據(jù)森林圖，用SMD測量的總體效應(yīng)大小顯示，比較干細(xì)胞治療組和對(duì)照組，在1個(gè)月的隨訪中AMH增加5%顯著性水平，但在2個(gè)月的隨訪中AMH下降。最終分析結(jié)果顯示所有納入研究及1、2個(gè)月隨訪中SMD值大部分（66.67%）為正值，提示干細(xì)胞移植后AMH評(píng)分降低。

卵巢重量（OW）和雌二醇（E2）：分析比較了末次隨訪時(shí)干細(xì)胞組的平均雌二醇 (E2) 和卵巢重量 (OW) 水平與基線值。E2的標(biāo)準(zhǔn)化均值差 (SMD) 為-0.47 (95% CI: -0.73至-0.21)，表明干細(xì)胞組的平均E2水平與基線相比有所增加，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)于OW，SMD為-1.18（95%CI：-2.62至0.26），表明干細(xì)胞組的平均卵巢重量與基線相比有所增加，盡管結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著。I2值為76.68%，表明納入研究之間存在高度異質(zhì)性。

卵巢重量與3個(gè)月隨訪的薈萃分析結(jié)果如下表4。根據(jù)森林圖，用SMD測量的總體效應(yīng)大小顯示，干細(xì)胞治療組和對(duì)照組的卵巢體積在3個(gè)月的隨訪中以5%的顯著性水平增加。在3個(gè)月的隨訪中，合并SMD在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著。大多數(shù)研究（100%）在所有納入研究中都觀察到了SMD，并且3個(gè)月的隨訪結(jié)果為陰性，這表明卵巢體積因干細(xì)胞移植而增加。

根據(jù)森林圖，用SMD測量的總體效應(yīng)大小顯示，干細(xì)胞治療組和對(duì)照組的卵巢體積在3個(gè)月的隨訪中以5%的顯著性水平增加。在3個(gè)月的隨訪中，合并SMD在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著。大多數(shù)研究（100%）在所有納入研究中都觀察到了SMD，并且3個(gè)月的隨訪結(jié)果為陰性，這表明卵巢體積因干細(xì)胞移植而增加。

在表5，對(duì)3個(gè)月隨訪中雌二醇評(píng)分的薈萃分析結(jié)果表明，干細(xì)胞移植與雌二醇升高有關(guān)。

研究還發(fā)現(xiàn)，在3個(gè)月的隨訪中，干細(xì)胞顯著影響雌二醇。根據(jù)森林圖，用SMD測量的整體效應(yīng)大小顯示，比較干細(xì)胞治療組和對(duì)照組，在3個(gè)月的隨訪中，雌二醇在5%的顯著性水平上增加。SMD具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，大多數(shù)研究（100%）在所有納入研究中以及3個(gè)月的隨訪中都觀察到負(fù)SMD，這表明雌二醇由于干細(xì)胞移植而升高。

妊娠和活產(chǎn)比例：分析檢查了干細(xì)胞組的妊娠和活產(chǎn)比例。妊娠的綜合比例為0.09，表明干細(xì)胞組與基線相比顯著增加。I2值為46.29%，表明納入研究之間存在中等異質(zhì)性。

同樣，活產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化均值差異 (SMD) 為0.09，表明干細(xì)胞組與基線相比有顯著增加。I2值為1.76%，表明納入研究之間的異質(zhì)性較低。

在表5，表6每項(xiàng)研究均被納入薈萃分析，并通過固定效應(yīng) (FE) 模型進(jìn)行估算。

干細(xì)胞治療的薈萃分析結(jié)果與懷孕和活產(chǎn)比例增加相關(guān)。根據(jù)森林圖，在5%的顯著性水平下，干細(xì)胞移植結(jié)果的懷孕和活產(chǎn)比例衡量的總體效應(yīng)大小分別為 (合并比例：0.09，95%CI：0.03至0.15，P值：0.002<0.05，I2：46.29%) 和 (SMD：0.09，95%CI：0.03至0.15，P值：0.003<0.05，I2：1.76%)。

這些懷孕和活產(chǎn)比例在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有高度顯著性，因?yàn)镻值<0.01，表明這些研究中9%的女性在干細(xì)胞移植后可能懷孕并活產(chǎn)。

卵泡數(shù)：分析采用固定效應(yīng)模型計(jì)算卵泡數(shù)的平均對(duì)數(shù)比值比，估計(jì)值為1.0234（95%CI：0.1252至1.9216），表明干細(xì)胞組與基線之間的卵泡數(shù)存在顯著差異（P值：0.0255<0.05）。

根據(jù)該分析的結(jié)果，表明干細(xì)胞移植有望成為恢復(fù)卵巢功能和治療卵巢早衰 (POF) 的潛在方法。然而，必須承認(rèn)這項(xiàng)研究的局限性，包括納入研究之間的異質(zhì)性。在得出明確結(jié)論之前，必須進(jìn)行進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證和證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。

討論與結(jié)論

卵巢早衰 (POF) 是一種復(fù)雜的疾病，其原因多種多樣，包括自身免疫反應(yīng)、基因缺陷、手術(shù)、化療和放療。

目前，還缺乏針對(duì)POI/POF的有效治療方法。然而，干細(xì)胞 (SC) 因其獨(dú)特的自我更新特性和分化為多種細(xì)胞譜系的能力，已成為再生醫(yī)學(xué)和組織工程中一種很有前途的方法。干細(xì)胞療法為接受放療或化療的女性恢復(fù)或保留卵巢功能提供了一種新策略。

這項(xiàng)薈萃分析選擇了各種結(jié)果作為POF患者卵巢功能恢復(fù)的可靠指標(biāo)。這些結(jié)果包括促卵泡激素 (FSH)、懷孕和活產(chǎn)次數(shù)、雌二醇 (E2)、卵泡計(jì)數(shù)和卵巢重量。這些參數(shù)與POF風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，被認(rèn)為是卵巢功能恢復(fù)的可靠預(yù)測指標(biāo)。這項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果顯示，SC移植后卵巢重量、E2水平、FSH水平、卵泡計(jì)數(shù)和懷孕次數(shù)均呈積極結(jié)果。這些結(jié)果表明干細(xì)胞在治療卵巢早衰中具有良好的治療效果。

分析表明，干細(xì)胞移植可顯著改善卵巢早衰患者的卵巢功能，方法是恢復(fù)生育能力、增加卵巢重量、使血清中性激素水平 (E2和FSH) 正常化以及增加懷孕次數(shù)。

干細(xì)胞治療修復(fù)卵巢早衰的作用機(jī)制：

• 干細(xì)胞治療在卵巢早衰中的益處可歸因于干細(xì)胞的歸巢、分化和旁分泌功能。
• 干細(xì)胞修復(fù)卵巢早衰中受損卵巢功能的機(jī)制包括分化為卵巢組織樣細(xì)胞、分泌血管生成生長因子和減輕化療引起的炎癥。

這些機(jī)制為SC治療在增強(qiáng)POF患者卵巢功能方面的潛在優(yōu)勢提供了大量證據(jù)。

總之，現(xiàn)有研究的結(jié)果表明，干細(xì)胞療法有望成為早期卵巢衰竭的治療選擇。

這項(xiàng)研究的令人鼓舞的結(jié)果，例如干細(xì)胞移植后激素水平恢復(fù)、月經(jīng)恢復(fù)和成功的妊娠結(jié)果，支持了干細(xì)胞療法作為卵巢早衰治療選擇的可能性。

參考資料：Umer A, Ahmad K, Khan N, Greene DL, Shamim S, Habiba UE. Meta-analysis highlight the therapeutic potential of stem cells for premature ovarian failure. Regen Ther. 2024 Jul 17;26:478-488. doi: 10.1016/j.reth.2024.07.001. PMID: 39131506; PMCID: PMC11315119.

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