前言：近年來(lái)，干細(xì)胞治療為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者提供了新的希望。通過(guò)利用間充質(zhì)干細(xì)胞等類型的干細(xì)胞，這種療法旨在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、減輕炎癥反應(yīng)并促進(jìn)受損關(guān)節(jié)的修復(fù)。臨床研究表明，干細(xì)胞治療能夠顯著緩解RA患者的關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，改善關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量。隨著研究的不斷深入和技術(shù)的進(jìn)步，干細(xì)胞療法正逐漸成為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效手段之一，為患者帶來(lái)更加安全和持久的治療選擇。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫疾病，即患者的免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將關(guān)節(jié)周圍組織識(shí)別為“非我族類”進(jìn)行攻擊，造成關(guān)節(jié)炎癥、疼痛、腫脹和僵硬。
目前的治療手段不能根治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治療的原則是防止關(guān)節(jié)破壞，保護(hù)關(guān)節(jié)功能，最大限度地提高患者的生活質(zhì)量。
藥物治療主要有：
- 非甾體類藥物NSAIDs（抗炎、鎮(zhèn)痛），副作用是對(duì)消化系統(tǒng)、心血管毒性大；
- 甾體類藥物（激素），副作用是骨質(zhì)疏松、易感染；
- 免疫抑制劑（細(xì)胞因子、補(bǔ)體抑制劑等），副作用對(duì)腎損害、免疫系統(tǒng)整體損害等。
至于手術(shù)治療，它的風(fēng)險(xiǎn)較高，可能包括感染、出血和手術(shù)后復(fù)發(fā)等副作用。
因此，尋找更高效、更安全的新療法成為這些年醫(yī)學(xué)界持續(xù)努力的方向。
2020年-2024年干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究進(jìn)展
近年來(lái)，隨著干細(xì)胞研究的深入發(fā)展，干細(xì)胞療法備受矚目，成為科學(xué)家們攻克難治性疾病的新希望，它為人類揭示了疾病發(fā)生與進(jìn)展的新視角，同時(shí)也開辟了一種前所未有的治療方法。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供了更多的治療選擇。
2020年干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床案例
2020年4月28日，伊朗托爾巴特海達(dá)里耶醫(yī)科大學(xué)在期刊《免疫學(xué)研究雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的充分免疫調(diào)節(jié)作用’的臨床研究成果。【1】
在本研究中，向13名難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者靜脈注射單劑量從骨髓分離的自體間充質(zhì)干細(xì)胞（自體BM-MSC，1×106/kg），并在干預(yù)后12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行隨訪以評(píng)估免疫學(xué)因素。
結(jié)果顯示，外周血單核細(xì)胞(PBMCs)中叉頭框P3 (FOXP3) 的基因表達(dá)在第12個(gè)月顯著增加。我們發(fā)現(xiàn)從干預(yù)開始到結(jié)束，PBMCs中IL-10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 1 (TGF- β 1) 的培養(yǎng)上清液水平呈顯著上升趨勢(shì)。
結(jié)論：我們的數(shù)據(jù)可能反映自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有充分的免疫調(diào)節(jié)作用。
2020年7月10日，解放軍空軍第986醫(yī)院牽頭在期刊《Medicine?》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘鹿茸肽和黃瓜肽聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎’的臨床研究成果。【2】
本次臨床研究將將119例患者分為對(duì)照組和治療組，兩組均給予甲氨蝶呤片、來(lái)氟米特、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療，治療組加用LG，并在體外觀察LG對(duì)UC-MSC細(xì)胞分泌抗炎因子的影響。
- 治療后1年，治療組健康評(píng)估問(wèn)卷、28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)性評(píng)分、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體均明顯降低。
- 體外實(shí)驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，治療組肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）數(shù)量、前列腺素E2（PGE2）和腫瘤壞死因子誘導(dǎo)基因6蛋白（TSG6）的分泌均明顯增多。
結(jié)論：鹿瓜多肽（LG）聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可明顯提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效，同時(shí)LG可能具有降低炎性因子、調(diào)節(jié)免疫、改善微循環(huán)、有利于UC-MSCs的遷移和損傷組織的修復(fù)等作用。
2021年干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床案例
2021年9月29日，墨西哥蒙特雷新萊昂自治大學(xué)在期刊《Clin Rheumatol》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘難治性自身免疫性風(fēng)濕病的無(wú)自體ATG造血干細(xì)胞移植：拉丁美洲隊(duì)列’的臨床研究成果。【3】
本次研究納入8例患者接受了自體造血干細(xì)胞移植（HSCT）。診斷包括幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 （n=3）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（n=2）、系統(tǒng)性硬化癥 （n=2）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 （n=1）。
從診斷到自體造血干細(xì)胞移植的隨訪中位時(shí)間為3年 （0.75-19）。5例（62.5%）患者達(dá)到完全緩解，3例（37.5%）患者達(dá)到部分緩解。移植相關(guān)死亡率為0%。6例（75%）患者在HSCT后表現(xiàn)出患者使用類固醇劑量減少，2例 （25%） 盡管復(fù)發(fā)，但感覺(jué)功能有所改善。
結(jié)論：研究表明HSCT是特定重度難治性自身免疫性風(fēng)濕病患者的可行治療選擇，研究表明患者疾病管理和生活質(zhì)量都有所改善并且移植后患者使用類固醇劑量減少。
2021年11月27日，印度沙爾達(dá)大學(xué)在國(guó)際期刊《世界生物化學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘造血干細(xì)胞移植治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果’的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析。【4】
本次研究根據(jù)Cochrane和PRISMA指南，對(duì)PubMed、Scopus、EMBASE、Cochrane和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了詳細(xì)檢索，以確定截至2020年9月的相關(guān)文章。共納入了17項(xiàng)研究 （1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、11項(xiàng)前瞻性研究和5項(xiàng)回顧性研究），涉及233名患者進(jìn)行分析。
造血干細(xì)胞移植在ACR標(biāo)準(zhǔn)的臨床分級(jí)中提供了顯著有益的總體改善 （Z=11.309，P<0.001）。但到24個(gè)月才開始緩解。納入的研究發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)死亡率低于1%。在任何納入的研究中均未發(fā)現(xiàn)主要的藥物相關(guān)毒性。
結(jié)論：盡管現(xiàn)有文獻(xiàn)鼓勵(lì)在難治性病例中使用造血干細(xì)胞移植，從基線到2年有顯著改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者癥狀，但將造血干細(xì)胞移植納入類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)一步探索。
2022年干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床案例
2022年3月3日，美國(guó)干細(xì)胞研究基金會(huì)在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的安全性和有效性：I/IIa期、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)試驗(yàn)’的臨床結(jié)果。【5】
本研究是一項(xiàng)I/IIa期非隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究，納入了15例年齡在18-65歲之間的符合條件的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。
研究發(fā)現(xiàn)與基線相比，第52周時(shí)S/TJC的ACR66/68評(píng)分顯示大效應(yīng)量 （ES） 顯著改善。對(duì)于在其他時(shí)間點(diǎn)測(cè)量的ACR66/68評(píng)分，中到大ES也很明顯。在第4周觀察到小效應(yīng)量的CRP水平存在差異，第52周時(shí)進(jìn)一步改善。干預(yù)后，血液學(xué)、肝和腎功能水平基本保持不變。未發(fā)生急性或長(zhǎng)期嚴(yán)重不良事件。
結(jié)論： 結(jié)果表明，單次靜脈內(nèi)自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞給藥對(duì)改善活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)功能是安全有效的。當(dāng)前研究的數(shù)據(jù)支持探索脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療干預(yù)。
2022年3月24日，北京協(xié)和醫(yī)院牽頭在期刊《Stem Cells International》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療自身免疫性疾?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、強(qiáng)直性脊柱炎）的療效和安全性：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析’的研究成果。【6】
共納入18個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及5種自身免疫性疾病，其中包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。
對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，目前的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）認(rèn)為干細(xì)胞移植可以降低疾病活動(dòng)性，改善臨床癥狀（如DAS28），應(yīng)答組中CD4+CD 25+Foxp3+Tregs比例升高，CD4+IL-17A+Th17細(xì)胞比例降低，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床總有效率54%。
2023年干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床案例
2023年7月27日，哥倫比亞細(xì)胞研究中心在期刊《PLOS ONE》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的安全性和有效性：臨床試驗(yàn)’的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析。【7】
本次研究在PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science和Open Grey數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，檢索時(shí)間從建庫(kù)到2022年10月28日。共三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 和一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (non-RCT)，包括358名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者符合我們的納入標(biāo)準(zhǔn)。
這項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析表明，間充質(zhì)干細(xì)胞療法具有良好的安全性，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中沒(méi)有發(fā)生危及生命的事件，并且有臨床療效。
2023年11月2日，都柏林圣三一大學(xué)牽頭在行業(yè)期刊《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)/基質(zhì)干細(xì)胞及其衍生的細(xì)胞外囊泡對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用?’的研究成果。【8】
本次研究評(píng)估了人類間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）和間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞外囊泡（MSC-EV）（來(lái)自幼稚或IFN-β引發(fā)的MSC）對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者CD4+T細(xì)胞的影響。收集了來(lái)自UCD圣文森特大學(xué)醫(yī)院風(fēng)濕病科的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的外周血和滑膜組織樣本。
本項(xiàng)研究證明了間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生的細(xì)胞外囊泡在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎CD4+ T細(xì)胞中的免疫調(diào)節(jié)功能，而通過(guò)用IFN-β引發(fā)MSC可以進(jìn)一步增強(qiáng)這種功能。此外，來(lái)自IFN-β引發(fā)的間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞外囊泡能夠更有效地抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的FLS遷移和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的FLS相關(guān)表面標(biāo)志物的表達(dá)，表明這些細(xì)胞外囊泡是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效方法。
2024年干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床案例
2024年6月29日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院牽頭在國(guó)際知名期刊《關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病研討會(huì)》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘培養(yǎng)擴(kuò)增間充質(zhì)干細(xì)胞治療4種炎性關(guān)節(jié)炎的療效和安全性：36項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析’的研究成果。【9】
本次研究檢索時(shí)間從建庫(kù)至2023年7月，進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
最終納入了36項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及2,076名受試者。其中包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 （RA）患者。
研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞有可能緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)疼痛并改善關(guān)節(jié)功能。此外，干細(xì)胞療法似乎相對(duì)安全，可被視為炎癥性關(guān)節(jié)炎的可行替代治療選擇。安全性評(píng)估表明干細(xì)胞治療不會(huì)增加不良事件的發(fā)生率。
2024年7月11日，長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院牽頭在期刊《J Res Med Sci》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘與干擾素-γ聯(lián)合治療可能是提高間充質(zhì)細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效的潛在策略’的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析。【10】
本次分析納入了8項(xiàng)研究，包括480名患者。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，干細(xì)胞治療顯著降低了第二標(biāo)準(zhǔn)化平均差和3RD月并顯著降低類風(fēng)濕因子（RF）水平和6th月。在網(wǎng)狀meta分析中，間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合干擾素-γ（MSC_IFN）對(duì)增加美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)（ACR）20、ACR50和DAS <3.2人群有顯著影響，對(duì)降低DAS有顯著影響，并長(zhǎng)期降低RF水平。
結(jié)論：間充質(zhì)干細(xì)胞可在短期內(nèi)緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的DAS，降低RF水平。間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合干擾素-γ顯示出更明顯的效果，可顯著改善ACR20、ACR50和DAS<3.2的結(jié)果，降低DAS和RF水平。
干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究進(jìn)展
截止2024年10月31日，國(guó)內(nèi)萬(wàn)方數(shù)據(jù)wanfangdata網(wǎng)站上搜索關(guān)于干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)文獻(xiàn)研究成果有300條。
結(jié)論
總而言之，研究表明，干細(xì)胞在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎上前景廣闊，有望成為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的醫(yī)學(xué)發(fā)展新途徑，不過(guò)未來(lái)仍然需要開展更多的研究來(lái)克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細(xì)胞的長(zhǎng)期效果等方面。隨著進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)，我們有望看到干細(xì)胞治療在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域帶來(lái)了的更多成果與希望。
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