缺血性冠狀動脈疾病是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，冠狀動脈疾病常惡化為心肌梗死（也稱心梗），冠狀動脈閉塞會導(dǎo)致局部缺血，造成肌性心肌廣泛壞死、不良心室重塑和纖維化瘢痕形成。

目前再灌注治療（包括介入、溶栓和搭橋）是心梗標準療法，雖可快速恢復(fù)冠脈血流，但無法促進受損組織再生，心梗后數(shù)年內(nèi)的并發(fā)癥仍是主要死因，亟需能夠?qū)崿F(xiàn)心臟功能完全恢復(fù)的新型療法。

近年來，干細胞療法的快速發(fā)展為多種難治性疾病開辟了潛在治療途徑，它能分化為心肌細胞，并可誘導(dǎo)旁分泌信號通路、血管生成和免疫調(diào)節(jié)，還能提高左心室射血分數(shù)(LVEF) 并減少梗死區(qū)域瘢痕組織增生。

2025年5月，國外學(xué)者在《Biomedicines》（生物醫(yī)學(xué)）期刊發(fā)表一篇關(guān)于干細胞治療心梗的最新綜述研究，該綜述從5大方面闡述了干細胞療法在心梗修復(fù)中的治療潛力，并梳理該領(lǐng)域最新進展以及未來發(fā)展方向。

接下來介紹一下目前與心臟修復(fù)相關(guān)的常見干細胞/祖細胞，圖1簡要概述了文獻中用于心臟修復(fù)不同干細胞類型的常見來源。

一、目前心梗研究常用干細胞類型

1.心臟干細胞（CSC）

CSC是心臟內(nèi)多能前體細胞（其分布稀疏且增殖緩慢?），可分化為心肌細胞、內(nèi)皮細胞或平滑肌細胞，它在胚胎發(fā)育過程中指導(dǎo)心臟發(fā)生，并在一定程度上參與心臟修復(fù)。由于心臟環(huán)境的抗增殖特性，成人組織中CSC自然修復(fù)能力有限。

CSC在體內(nèi)數(shù)量較少，可通過體外擴增達到移植需求，但由于分離制備限制，需依賴同種異體來源，如心臟移植殘留心房組織或切碎的供體心臟，雖然移植后增加了GVHD風(fēng)險，但多數(shù)研究表明CSC移植后未顯著增加重大心血管不良事件（MACE）發(fā)生率。

2.間充質(zhì)干細胞（MSC）

MSC是迄今為止研究最深入的干細胞之一，它是一種多能性基質(zhì)干細胞，可從多種組織中分離，包括骨髓、脂肪組織和臍帶組織，還具有分化成多種細胞譜系的能力，包括軟骨細胞、心肌細胞，甚至神經(jīng)元。

MSC在心肌修復(fù)中的優(yōu)勢可能更多地在于其旁分泌信號傳導(dǎo)能力和/或募集內(nèi)源性干細胞進行修復(fù)能力，而不是直接向心肌細胞分化。這一機制規(guī)避了細胞移植存活率低的問題，還能通過多靶點調(diào)控實現(xiàn)更高效修復(fù)。

鑒于MSC在體內(nèi)普遍存在且在體外可持久存在，自體和同種異體MSC均已被廣泛用于心梗臨床研究，且療效相似，無論是同種異體MSC其在心梗后恢復(fù)中的作用均顯示出良好的安全性結(jié)果。

3.骨髓單核細胞（BMMC）

從技術(shù)上講，BMMC不是同質(zhì)干細胞群，而是在骨髓中發(fā)現(xiàn)的祖細胞/多能干細胞群，包括造血干細胞（HSCs）、內(nèi)皮祖細胞（EPCs）和MSCs等。盡管它是由不同祖細胞組成的混合體，但它也是臨床應(yīng)用最多的細胞類型之一。

由于其細胞組成多樣，BMMC表現(xiàn)出廣泛分化潛力，它們能夠分化為構(gòu)成細胞所能提供的所有譜系。除此之外，由于不需要大量體外培養(yǎng)，它們具有較快周轉(zhuǎn)時間，為自體急性心梗治療提供了罕見的可能性。

多數(shù)研究顯示，BMMC治療對心梗后心功能改善有限，可能由于其成分被非相關(guān)的祖細胞“稀釋”。但因MACE和其它風(fēng)險因素較低，BMMC療法仍是心梗有前景候選者，因為其與同質(zhì)干細胞群（如MSC）或與冠狀動脈旁路移植（CABG）聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同修復(fù)作用。

4.誘導(dǎo)性多能干細胞（iPSC）

iPSC是通過基因重編程將成體細胞（如皮膚成纖維細胞或外周血細胞）逆轉(zhuǎn)為多能狀態(tài)的干細胞，具有類似胚胎干細胞（ESC）的全能分化潛力。其多能性和低供體變異性使其在自體/異體治療中極具應(yīng)用前景。

iPSC的多能性優(yōu)勢也帶來了巨大挑戰(zhàn)，尤其是移植后形成畸胎瘤的風(fēng)險。因此，有人提出在移植前將iPSC作為CSC或MSC分化起始群體，以最大限度地提高效益并最大限度地降低風(fēng)險。

在心梗后心臟修復(fù)背景下，iPSC顯示出獨特優(yōu)勢：Yang等人通過2D/3D培養(yǎng)證實其可分化為心肌細胞，并分泌促血管生成因子。若能控制腫瘤風(fēng)險，iPSC或?qū)⒊蔀樽罹邼摿Φ耐|(zhì)干細胞療法。

5.造血干細胞（HSC）

HSC是一種主要來源于骨髓和外周血的干細胞，在所有血系中均表現(xiàn)出多能性，可從同種異體和自體來源獲取，每年的治療性移植大致在這兩種來源之間分配（分別為47%和53%）。

HSC雖不能直接分化為心肌細胞，但臨床前研究顯示其旁分泌效應(yīng)顯著。Shalaby團隊在小鼠心梗模型中發(fā)現(xiàn)，HSC治療可減少膠原沉積、改善心臟結(jié)構(gòu)（比MSC能更有效縮小梗死面積），并上調(diào)關(guān)鍵修復(fù)因子。

6.脂肪干細胞（ASC）

ASC是從脂肪組織中獲得的一種MSC亞群。與其它MSC一樣，具有多能性，能夠分化為多種細胞類型，包括成骨、成軟骨和成脂肪譜系。它與骨髓來源的MSC也有許多功能相似之處，但其在脂肪組織中更易于獲取且數(shù)量較多。

ASC雖與其它MSC具有相似的再生和旁分泌功能，但其獨特的免疫調(diào)節(jié)特性使其成為治療多種病癥的潛在候選者。多項心梗動物模型研究顯示，ASC治療潛力至少與其它來源的MSC相當。

二、干細胞在心梗恢復(fù)中的作用

1.修復(fù)和血管生成

干細胞療法通過分化為血管相關(guān)細胞促進心臟血管生成，該機制對缺血組織修復(fù)尤為關(guān)鍵，新生血管能增強冠脈循環(huán)效率，由心梗觸發(fā)后可減少心肌細胞死亡并抑制瘢痕形成，是改善血流的核心病理修復(fù)過程。

2.細胞外和旁分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

植入體內(nèi)的干細胞主要通過旁分泌信號傳導(dǎo)等機制（釋放趨化因子/生長因子）發(fā)揮心臟再生作用，而非直接分化為心肌細胞。這些因子通過調(diào)控炎癥、促進血管新生、募集內(nèi)源干細胞及重啟心肌細胞周期實現(xiàn)協(xié)同修復(fù)作用。

3.細胞外囊泡（EV）

EV通過運輸?shù)鞍?核酸等生物分子介導(dǎo)心臟再生和修復(fù)，其中外泌體最具潛力，因為它們源自多種干細胞且致瘤風(fēng)險極低，還能促進心肌細胞增殖、血管生成、抗炎反應(yīng)，并通過基因調(diào)節(jié)減少梗死面積和細胞凋亡，顯著改善心臟功能。

三、給藥方法和時間

干細胞給藥方式的選擇需綜合考慮手術(shù)類型（開胸/導(dǎo)管）、冠脈狹窄程度及心肌梗死時間（急性期<7天/亞急性7-14天/慢性期>14天）。由于每個階段心肌都會發(fā)生復(fù)雜變化，因此給藥時機也是一個重要因素。

1.直接心肌內(nèi)注射

直接心肌內(nèi)注射涉及針對心肌特定梗死區(qū)域，這些區(qū)域通過核成像和/或心臟超聲心動圖識別。在開胸開胸手術(shù)中，例如冠狀動脈搭橋術(shù)或作為獨立手術(shù)，包括側(cè)部小切口開胸術(shù)，將干細胞直接注射到梗死區(qū)域。

直接心肌注射雖能實現(xiàn)高細胞保留率（無需歸巢過程），但作為開胸手術(shù)具有顯著侵入性，可能導(dǎo)致心律失常、心肌穿孔等并發(fā)癥。局限性在于僅能靶向特定心肌區(qū)域、恢復(fù)期長、不可重復(fù)操作，且存在細胞從注射位點流失風(fēng)險。

2.靜脈輸液

靜脈輸注主要用于急性心梗，因為成功率很大程度上取決于瀕死心肌釋放的信號分子，這種方法很有吸引力，因為與其它方法相比，侵入性小且易于管理。它在涉及多個梗死區(qū)域的病例中也特別有用，因為干細胞會遷移到心臟的任何梗死區(qū)域。

其局限性在于輸注的干細胞容易滯留在肺部，導(dǎo)致輸送效率低、心肌保留率低，這會降低治療效果。與直接心肌注射相比，左心室射血分數(shù)的改善也較小。

3.冠狀動脈內(nèi)輸液

冠狀動脈內(nèi)輸注通過球囊導(dǎo)管經(jīng)股動脈靶向遞送干細胞，可采用停流（球囊阻斷減少體循環(huán)流失）或持續(xù)血流兩種注射模式。該技術(shù)能顯著改善左心室功能、抑制心室重塑、縮小梗死面積，并提升患者生活質(zhì)量與臨床預(yù)后。

冠狀動脈內(nèi)輸注較靜脈輸注能精準遞送干細胞至病灶，提升心肌細胞保留率，且可結(jié)合常規(guī)心導(dǎo)管檢查同步完成。但存在冠脈損傷、微栓塞風(fēng)險，限制細胞劑量/大小，對低灌注區(qū)遞送困難。缺氧環(huán)境影響存活率，且細胞可能經(jīng)心肌二次轉(zhuǎn)移至肺循環(huán)。

4.使用導(dǎo)管進行心肌內(nèi)給藥

①?心內(nèi)膜注射?：通過機電映射精準靶向梗死交界區(qū)，可顯著改善左心室射血分數(shù)并縮小梗死面積，細胞保留率高且并發(fā)癥少，但需特殊設(shè)備并存在穿孔和心律失常風(fēng)險。

②冠狀靜脈注射?：經(jīng)皮微創(chuàng)操作，利用血管內(nèi)超聲實現(xiàn)細胞均勻分布，可規(guī)避開放性手術(shù)風(fēng)險，但受靜脈解剖變異影響定位精度，仍存在心律失常風(fēng)險和肺部再分布等風(fēng)險。

③?逆行冠狀靜脈系統(tǒng)?：經(jīng)股靜脈-冠狀竇路徑隔離注射，適用于冠狀動脈阻塞患者，栓塞風(fēng)險低于冠狀動脈內(nèi)注射，但靜脈迂曲增加操作難度，冠狀竇損傷風(fēng)險需警惕。

四、臨床和臨床前試驗總結(jié)

通過分析各種治療心梗的干細胞療法臨床和臨床前研究后，發(fā)現(xiàn)MSC和自體心臟球體衍生細胞（CDC）顯示出更好的應(yīng)用前景。

一項多中心對照試驗經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后冠狀動脈內(nèi)輸注MSC，注射后4個月內(nèi)LVEF增加了8.8%，而對照組則僅增加了4.8%。還發(fā)現(xiàn)多劑量MSC輸注使LVEF功能改善了7.45%，而單劑量僅改善了4.54%。

另一項隨機對照試驗中，經(jīng)冠狀動脈內(nèi)輸注CDC，在一年隨訪中顯著減少了瘢痕大小（?11.1%），并增加了存活心肌（22.6%）。與單純進行CABG相比，增強左心房功能。總體而言，干細胞注射未出現(xiàn)重大安全問題或不良事件。

五、細胞存活和保留限制

研究發(fā)現(xiàn)，只有極少數(shù)（大約1%或更少）干細胞在移植后能夠長期存活，缺血、炎癥和心肌的機械性沖洗是導(dǎo)致細胞顯著損失的主要因素。此外，冠狀內(nèi)或靜脈輸注也會受到快速沖洗的影響，這限制了有效的細胞植入。

為提高急性期細胞保留率，新型遞送策略（心肌內(nèi)注射/可注射水凝膠/心外膜貼片）通過構(gòu)建仿生細胞外基質(zhì)，使細胞保留率較生理鹽水提升8-59倍。鑒于細胞存活率瓶頸，醫(yī)學(xué)界推薦采用干細胞外泌體作為替代方案，其既能攜帶修復(fù)信號又可規(guī)避細胞存活難題。

未來發(fā)展方向

目前已有學(xué)者嘗試將基因編輯與干細胞和生物打印技術(shù)融合進行相關(guān)試驗。未來隨著學(xué)者們的不斷探索，開發(fā)出一種特定的心臟貼片，將為心臟再生開辟一條新的治療途徑。目前研究重點是促進工程化組織的成熟度，確保其與宿主心肌的機械和電氣融合，并建立穩(wěn)健的血管網(wǎng)絡(luò)，以支持植入后組織活力。

總 結(jié)：上述分析結(jié)果表明，干細胞療法通過多種機制展現(xiàn)出良好治療潛力，臨床數(shù)據(jù)顯示，心肌內(nèi)注射MSC可安全改善左心室功能，冠脈內(nèi)CDC能降低LVEDV/LVESV等指標，冠狀動脈搭橋術(shù)聯(lián)合BM-MNC可增強心房功能。

雖然干細胞療法展現(xiàn)了治療優(yōu)勢，但還存在三大瓶頸：①細胞保留率低，②未能顯著改善無事件生存期/疤痕縮小等硬指標，③潛在致瘤及免疫等風(fēng)險。為了實現(xiàn)一致和持久的臨床益處，有必要進一步優(yōu)化細胞來源、遞送方法。

參考資料：

Le, N.T.; Dunleavy, M.W.;Zhou, W.; Bhatia, S.S.; Kumar, R.D.;Woo, S.T.; Ramirez-Pulido, G.;Ramakrishnan, K.S.; El-Hashash, A.H.Stem Cell Therapy for MyocardialInfarction Recovery: Advances,Challenges, and Future Directions.Biomedicines 2025, 13, 1209.https://doi.org/10.3390/biomedicines13051209.