近日，發(fā)表于《SAGE Open Med Case Rep》（2026年1月27日）的一項(xiàng)初步臨床研究表明，霧化吸入人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體，有望成為哮喘與慢性阻塞性肺疾病（COPD）的一種新型輔助療法。該回顧性病例報(bào)告評(píng)估了3例患者接受每周1次、為期5周霧化外泌體治療的安全性與有效性^[1]。

結(jié)果顯示，治療后患者肺功能多項(xiàng)指標(biāo)呈現(xiàn)改善趨勢(shì)，其中第一秒用力呼氣容積（FEV1）從平均2.59升升至3.4升，用力肺活量（FVC）從2.48升升至3.32升，F(xiàn)EV1/FVC比值也從82.57%提高至92.9%。在炎癥指標(biāo)方面，C反應(yīng)蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等保持穩(wěn)定，且治療期間未報(bào)告任何不良反應(yīng)，肝腎功能及血液學(xué)指標(biāo)均未見明顯異常。

研究提示，該療法在改善氣流受限、緩解呼吸道癥狀方面具備潛力，且安全性良好，為慢性呼吸系統(tǒng)疾病的無細(xì)胞治療提供了初步的臨床依據(jù)。

那么，什么是人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體（hUCMSC-Exo）療法？其相對(duì)于傳統(tǒng)干細(xì)胞療法的核心優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在哪里？

這種療法代表了再生醫(yī)學(xué)從“細(xì)胞治療”向“無細(xì)胞治療”的重要范式轉(zhuǎn)變。

• 本質(zhì)：hUCMSC-Exo并非細(xì)胞，而是由人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的、直徑在納米級(jí)別的細(xì)胞外囊泡。它們可以被視為干細(xì)胞天然產(chǎn)生的、高度復(fù)雜的“生物活性包裹”或“信號(hào)快遞包”。
• 內(nèi)含物與功能：這些囊泡內(nèi)富含來源細(xì)胞的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、信使RNA（mRNA）和尤為關(guān)鍵的microRNA等生物活性物質(zhì)。它們作為細(xì)胞間通信的核心媒介，能將上述指令性分子直接傳遞給靶細(xì)胞（如受損的肺上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞），從而遠(yuǎn)程調(diào)控其行為，實(shí)現(xiàn)抗炎、修復(fù)等治療目的。

核心優(yōu)勢(shì)（與傳統(tǒng)干細(xì)胞移植相比）：

• 極高的安全性：從根本上避免了活細(xì)胞移植可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，如免疫排斥反應(yīng)（盡管MSCs免疫原性低，但非零）、細(xì)胞在體內(nèi)不受控增殖或分化的潛在風(fēng)險(xiǎn)（如成瘤性），以及因細(xì)胞體積較大可能引發(fā)的肺血管栓塞等。
• 卓越的穩(wěn)定性與可操作性：外泌體更易于標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)、長(zhǎng)期儲(chǔ)存、質(zhì)量控制和劑量精確量化，更像一種“現(xiàn)成的生物制劑”，臨床轉(zhuǎn)化路徑更接近傳統(tǒng)藥物。
• 低倫理爭(zhēng)議：其來源（臍帶）通常被視為醫(yī)療廢棄物，獲取過程無創(chuàng)、倫理問題少，且可建立穩(wěn)定的細(xì)胞系進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)。

為何霧化吸入hUCMSC-Exo在治療哮喘和COPD等慢性呼吸系統(tǒng)疾病中具有“變革性”潛力？

其潛力建立在“藥物特性”、“疾病病理”與“遞送方式”三者的匹配之上。

• 病理機(jī)制的高度針對(duì)性：哮喘和COPD的核心病理特征包括“慢性氣道炎癥”、“免疫失衡”和“組織損傷/修復(fù)障礙”。hUCMSC-Exo的內(nèi)容物恰好能針對(duì)性調(diào)節(jié)這些過程。
• 強(qiáng)大的臨床前證據(jù)鏈：研究證實(shí)，它在動(dòng)物模型中能抑制過度活化的免疫細(xì)胞以減輕氣道炎癥，同時(shí)能夠抑制膠原蛋白過度沉積（纖維化），并促進(jìn)受損的氣道上皮和肺泡細(xì)胞修復(fù)。
• 霧化吸入遞送方式的“精準(zhǔn)”與“高效”：通過霧化直接將藥物遞送至病變的呼吸道和肺泡，實(shí)現(xiàn)局部高濃度給藥，生物利用度高，且全身副作用風(fēng)險(xiǎn)極小。同時(shí)，霧化吸入作為一種無創(chuàng)、便捷的常規(guī)給藥方式，患者依從性好。

hUCMSC-Exo在分子層面是如何發(fā)揮治療作用的？其作用機(jī)制有何精妙之處？

其作用機(jī)制是一個(gè)多靶點(diǎn)、協(xié)同的精密調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，主要可分為兩大類：

策略一：直接“中和”與“攔截”炎癥風(fēng)暴（胞外作用）：hUCMSC-Exo表面和內(nèi)部攜帶多種天然的“抗炎分子誘餌”，例如可溶性腫瘤壞死因子受體（sTNFRI/II）、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（IL-1Ra）等。它們能快速結(jié)合并中和促炎因子，從上游削弱炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

策略二：重編程免疫微環(huán)境（胞內(nèi)作用）：外泌體被靶細(xì)胞內(nèi)吞后，其攜帶的microRNA等進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，從基因表達(dá)層面重塑細(xì)胞功能，例如促使促炎的M1型巨噬細(xì)胞向抗炎、促修復(fù)的M2型轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞生成。這不僅抑制了當(dāng)下炎癥，更將病灶局部的免疫狀態(tài)從“攻擊模式”扭轉(zhuǎn)為“修復(fù)模式”。

簡(jiǎn)言之，hUCMSC-Exo通過“胞外快速中和”與“胞內(nèi)長(zhǎng)效重編程”的雙重機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了對(duì)復(fù)雜、慢性氣道炎癥的有效調(diào)控。

這項(xiàng)研究怎么做的？方案是什么？主要評(píng)估的指標(biāo)是什么？

這項(xiàng)研究是一項(xiàng)回顧性病例分析，旨在評(píng)估霧化人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體對(duì)治療3名哮喘及慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的安全性與初步療效。本臨床病例研究納入了三名受試者，平均年齡為59歲（標(biāo)準(zhǔn)差=1.7歲），其中一名女性，兩名男性，他們?cè)?024年至2025年間接受了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUCMSC) 來源的外泌體治療（表1）。

研究方案的核心是一項(xiàng)為期5周的吸入式治療療程。具體而言，由符合良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)提供的、經(jīng)過嚴(yán)格質(zhì)量控制（包括粒徑、濃度、無菌性檢測(cè)）的外泌體，與生理鹽水混合后，每周一次通過醫(yī)用霧化器對(duì)患者進(jìn)行吸入給藥，每次治療持續(xù)30分鐘，確保藥物能直接、高效地遞送至肺部靶區(qū)。

研究主要通過對(duì)比治療前（第0周）與治療后（第6周）的各項(xiàng)指標(biāo)來評(píng)估效果。主要評(píng)估指標(biāo)聚焦于肺功能與系統(tǒng)性炎癥水平，具體包括第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）等肺功能檢查的核心參數(shù)，以及反映全身炎癥狀態(tài)的C反應(yīng)蛋白（CRP）水平和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

次要評(píng)估指標(biāo)則更為廣泛，旨在全面考察癥狀改善與治療安全性。一方面，它評(píng)估了患者主觀癥狀的緩解程度，如呼吸困難與胸悶；另一方面，它系統(tǒng)監(jiān)測(cè)了治療對(duì)生命體征及主要器官功能的潛在影響，包括心率、血氧飽和度（SpO?），以及代表肝、腎、心肌等器官功能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（如ALT、肌酐、LDH）。這種設(shè)計(jì)使得研究不僅能初步判斷療效，還能全面評(píng)估這種新型療法的臨床安全性。

結(jié)果顯示了怎樣的安全性、耐受性和有效性？

根據(jù)研究結(jié)果，在三名接受治療的患者中，肺功能與臨床癥狀均顯示出積極改善，表2列出了各項(xiàng)參數(shù)及其治療前后的數(shù)值。通過治療后30天的重復(fù)肺功能檢查，關(guān)鍵指標(biāo)如第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）及FEV1/FVC比值較基線水平均有提升。同時(shí)，患者自我報(bào)告顯示其呼吸道癥狀（如喘息、呼吸困難）得以緩解，急性加重頻率降低，運(yùn)動(dòng)耐力也有所提高，從主觀和客觀兩方面證實(shí)了該療法的潛在有效性。

在安全性與耐受性方面，治療表現(xiàn)良好。治療期間所有患者均未報(bào)告發(fā)熱、胸部不適、過敏反應(yīng)等不良事件。監(jiān)測(cè)炎癥活動(dòng)的血清白蛋白/球蛋白比值（A/G比值）在治療前后保持穩(wěn)定，且癌胚抗原等腫瘤標(biāo)志物水平均在正常范圍內(nèi)且無顯著變化，初步表明該療法未引發(fā)顯著的全身炎癥反應(yīng)或潛在腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

有效性通過客觀測(cè)量與主觀報(bào)告相結(jié)合的方式進(jìn)行評(píng)估。研究采用配對(duì)t檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，核心依據(jù)是治療前后肺功能指標(biāo)的定量比較。此外，將患者反饋的癥狀緩解、生活質(zhì)量改善等主觀報(bào)告結(jié)局作為重要補(bǔ)充，共同構(gòu)成了評(píng)估該外泌體療法臨床獲益的完整證據(jù)鏈。

該研究得出的主要結(jié)論是什么？其意義何在？

本研究的核心結(jié)論是：霧化人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體（hUCMSC-Exo）療法，在3例哮喘/慢性阻塞性肺疾病患者中，展現(xiàn)出明確的改善肺功能的潛力，同時(shí)具有卓越的全身安全性。其重要性體現(xiàn)在幾個(gè)層面：

• 療效初顯：盡管樣本量小，但治療后關(guān)鍵肺功能指標(biāo)呈現(xiàn)一致性的積極變化，為這種無細(xì)胞療法在慢性呼吸道疾病中的應(yīng)用提供了初步的、直接的人體臨床證據(jù)。
• 安全性突出：研究對(duì)炎癥、血液、肝、腎、代謝及腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了系統(tǒng)監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示所有指標(biāo)均未出現(xiàn)具有臨床意義的不良變化，這初步驗(yàn)證了該療法相較于傳統(tǒng)活細(xì)胞治療可能具備的更低系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)。
• 機(jī)制與臨床的銜接：研究結(jié)果（如嗜酸性粒細(xì)胞穩(wěn)定、炎癥指標(biāo)無惡化）與臨床前研究所揭示的外泌體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制相呼應(yīng)，支持了其作用模式從動(dòng)物模型到人體患者的可轉(zhuǎn)化性。

肺功能的具體改善有哪些細(xì)節(jié)？這些數(shù)據(jù)如何解讀？

肺功能改善是本研究最突出的療效信號(hào)，具體數(shù)據(jù)及其解讀如下：

• FEV1（反應(yīng)氣道通暢度）：平均值從2.59L提升至3.4L，增幅達(dá)31.3%。盡管p=0.07未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的嚴(yán)格顯著性（通常p<0.05），但其數(shù)值增長(zhǎng)的臨床意義非常重要，提示患者呼氣初期能排出更多空氣，氣道阻塞減輕。
• FVC（反應(yīng)肺總?cè)萘浚?/strong>從2.48L增至3.32L，增幅33.9%。這表明肺部能夠吸入和呼出更多氣體，肺的擴(kuò)張和收縮能力增強(qiáng)。
• FEV1/FVC比值（診斷氣流受限的金標(biāo)準(zhǔn)）：從82.57%顯著提高至92.9% (p=0.05)。該比值超過90%通常被視為正常或接近正常，這一變化直接表明患者的“阻塞性”病理特征得到了根本性的、具有統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)的緩解。
• 一致性與支持：所有3名患者的這3項(xiàng)參數(shù)均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，且與既往使用富含類似抗炎因子（sTNFRI, IL-1Ra等）的外泌體制劑（Exo-d-MAPPS）的臨床報(bào)告結(jié)果一致，增強(qiáng)了這一發(fā)現(xiàn)的可靠性和潛在普適性。

研究如何評(píng)估和解讀治療對(duì)免疫系統(tǒng)與炎癥狀態(tài)的影響？

研究通過多維度指標(biāo)評(píng)估，表明治療產(chǎn)生了積極、可控的免疫調(diào)節(jié)，而非有害的炎癥激發(fā)：

• 輕微的免疫激活信號(hào)：白細(xì)胞總數(shù)從5.2×10?/L升至6.6×10?/L (p=0.03)，但數(shù)值完全在正常生理范圍內(nèi)。這更可能解釋為外泌體作為一種生物活性物質(zhì)，短暫、溫和地激活了免疫監(jiān)視或修復(fù)應(yīng)答，而非病理性炎癥。

關(guān)鍵炎癥通路未受激惹：

• 過敏/嗜酸性粒細(xì)胞炎癥：哮喘的關(guān)鍵標(biāo)志物——嗜酸性粒細(xì)胞百分比保持穩(wěn)定（5.33%→4.67%），表明治療沒有加劇過敏性炎癥。這支持了臨床前研究中外泌體能抑制Th2細(xì)胞因子（IL-5, IL-13）的發(fā)現(xiàn)。
• 全身非特異性炎癥：C反應(yīng)蛋白水平幾乎無變化，進(jìn)一步確認(rèn)治療未引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。

機(jī)制關(guān)聯(lián)：這些臨床發(fā)現(xiàn)與討論中提到的機(jī)制相符——外泌體攜帶的免疫調(diào)節(jié)因子（如IL-10, TGF-β, miR-146a）可能促進(jìn)了免疫細(xì)胞從促炎（M1, Th17）向抗炎/修復(fù)（M2, Treg）的表型轉(zhuǎn)化，從而在不抑制整體免疫力的前提下，精準(zhǔn)下調(diào)了肺部的病理性炎癥。

關(guān)于治療的全身安全性，研究提供了哪些詳盡的證據(jù)？

研究進(jìn)行了極其全面的安全性掃查，證據(jù)涵蓋多個(gè)系統(tǒng)：

• 肝臟安全：所有關(guān)鍵肝酶（ALT, AST, ALP, GGT）治療后均在正常范圍內(nèi)，且波動(dòng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（如ALT的p=0.34）。這強(qiáng)有力地表明治療未導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷或膽汁淤積。
• 腎臟安全：肌酐水平和估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）在治療前后幾乎完全相同（如肌酐81.67vs81μmol/L），證明腎功能未受任何影響。
• 代謝影響監(jiān)測(cè)：總膽固醇有輕微上升趨勢(shì)（p=0.09），雖不顯著，但提示在未來大規(guī)模研究中需關(guān)注血脂代謝的長(zhǎng)期影響。總蛋白水平絕對(duì)穩(wěn)定，說明對(duì)全身蛋白質(zhì)平衡無干擾。
• 血液學(xué)安全：血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)的變化均在正常生理波動(dòng)范圍內(nèi)，無貧血、血栓或出血風(fēng)險(xiǎn)跡象。
• 至關(guān)重要的腫瘤安全性：癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）等腫瘤標(biāo)志物水平全部保持正常且穩(wěn)定（如CEA的p=0.17）。這是排除療法潛在促腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵證據(jù)，結(jié)合外泌體本身無增殖能力的特點(diǎn)，為其長(zhǎng)期安全性提供了重要支持。

總體優(yōu)勢(shì)總結(jié)：以上所有安全性數(shù)據(jù)，共同印證了“討論”中指出的理論優(yōu)勢(shì)——基于外泌體的無細(xì)胞療法，有效規(guī)避了活細(xì)胞移植可能面臨的免疫排斥、異常分化和成瘤風(fēng)險(xiǎn)，為其臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)的安全基礎(chǔ)。

結(jié)論

這項(xiàng)回顧性病例系列研究初步證實(shí)，霧化吸入人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體可能對(duì)哮喘和COPD患者具有治療益處。肺功能改善、炎癥標(biāo)志物穩(wěn)定以及未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)表明該療法耐受性良好。盡管這些發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但仍需開展更大規(guī)模的對(duì)照研究來證實(shí)這些結(jié)果并建立標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。

參考資料：

[1]:Yusof B, Foo RQ, Ravichandran M, Sa’ad MA, Tham SK. A case report on nebulized human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosome therapy for asthma and chronic obstructive pulmonary disease: A preliminary clinical evaluation. SAGE Open Med Case Rep. 2026 Jan 27;14:2050313X251386547. doi: 10.1177/2050313X251386547. PMCID: PMC12855734.

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