描述：2026年《帕金森病雜志》綜述揭示：從胎兒腹側(cè)中腦多巴胺能神經(jīng)元移植，到PSC（胚胎/誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）衍生vmDA祖細(xì)胞臨床試驗，細(xì)胞療法歷經(jīng)數(shù)十年演進(jìn)。早期試驗曾出現(xiàn)移植誘發(fā)性運動障礙（GID）及α-突觸核蛋白病理蔓延，但后續(xù)研究明確了理想患者特征。當(dāng)前全球多項I/II期試驗顯示短期安全性良好，但細(xì)胞存活率低（約5%）、1?F-DOPA攝取未恢復(fù)正常。III期試驗已啟動，仍需優(yōu)化劑量、遞送及免疫抑制方案。

一、帕金森病與細(xì)胞療法的邏輯

帕金森病（PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病。其病理特征有二：一是路易小體與路易神經(jīng)突中α-突觸核蛋白的異常積聚；二是黑質(zhì)腹側(cè)中腦多巴胺能（vmDA）神經(jīng)元的進(jìn)行性凋亡。后者負(fù)責(zé)調(diào)控運動機能，其喪失直接導(dǎo)致了震顫、僵硬與動作遲緩等典型運動障礙。

病程早期，上述癥狀通常可被藥物有效控制。然而，隨著病情進(jìn)展，藥效逐漸下降，并可能誘發(fā)嚴(yán)重副作用。多巴胺細(xì)胞療法應(yīng)運而生，通過向腦內(nèi)移植外源性神經(jīng)元，以替代喪失的vmDA神經(jīng)元，成為極具前景的治療策略。該領(lǐng)域歷經(jīng)數(shù)十年探索，從最初采用胎兒組織來源的多巴胺細(xì)胞，發(fā)展到近年利用干細(xì)胞制備的多巴胺細(xì)胞并進(jìn)入臨床試驗，取得了長足進(jìn)步。但與此同時，該療法也易滋生誤解。

在此背景下，2026年4月17日，國際知名期刊《帕金森病雜志》（Journal of Parkinson’s Disease）發(fā)表了一篇題為“干細(xì)胞治療與帕金森病：科學(xué)與誤解”的研究綜述^[1]。

本文旨在回顧該療法的演進(jìn)歷程（過去、現(xiàn)在與未來），在辨析常見誤解的基礎(chǔ)上，建立合理預(yù)期，凸顯其真正潛力，以增強學(xué)界與公眾的信心與樂觀態(tài)度，并對帕金森病多巴胺細(xì)胞療法的現(xiàn)狀做出批判性總結(jié)。

二、過去：胎兒組織移植——從希望到局限

2.1 早期探索與成功信號

早在20世紀(jì)80年代，科學(xué)家將大鼠胚胎腹側(cè)中腦多巴胺能（hfVM）神經(jīng)元移植到帕金森病模型大鼠中，移植物存活、釋放多巴胺、改善運動障礙。隨后的人源hfVM移植在開放標(biāo)簽試驗中取得了令人振奮的結(jié)果：部分患者運動評分顯著改善，甚至可停用多巴胺能藥物。

2.2 雙盲試驗的冷水

然而，20世紀(jì)90年代美國國立衛(wèi)生研究院資助的兩項雙盲安慰劑對照試驗潑了冷水。療效個體差異大，且15%至56%的患者出現(xiàn)了移植誘發(fā)性運動障礙（GID），部分嚴(yán)重到需要深部腦刺激手術(shù)來控制。

原因何在？后來分析發(fā)現(xiàn)，胎兒組織中混雜了血清素能神經(jīng)元，它們釋放的5-羥色胺可能是GID的元兇。此外，尸檢報告顯示，移植多年的神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)了α-突觸核蛋白陽性的路易小體——帕金森病的病理可以“蔓延”到移植細(xì)胞。但需要指出，這種蔓延非常緩慢（最長存活24年的病例中，絕大多數(shù)vmDA神經(jīng)元仍然健康），所以“療法必然失敗”的說法并不準(zhǔn)確。

2.3 重新評估與患者選擇

后續(xù)研究認(rèn)識到帕金森病的異質(zhì)性：早期、年輕、對左旋多巴反應(yīng)良好、下游神經(jīng)環(huán)路完整的患者，移植效果遠(yuǎn)優(yōu)于晚期患者。這是因為他們的腦內(nèi)還保留著較好的“土壤”，移植的“種子”更容易扎根整合。

但胎兒組織移植有一個根本性死結(jié)：來源不可持續(xù)。治療一個患者需要4-5個胎腦，無法標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)。TRANSEURO研究中，87例計劃手術(shù)因組織短缺而取消。這直接推動了干細(xì)胞衍生移植的崛起。

三、當(dāng)下：干細(xì)胞移植——從分化到臨床

多能干細(xì)胞（PSC）的類型、特性與選擇困境：PSC具有無限自我更新和分化為任何細(xì)胞類型（包括腹側(cè)中腦多巴胺能神經(jīng)元）兩大核心特性，主要包括胚胎干細(xì)胞（ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。ESC來源于囊胚期內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，在部分司法管轄區(qū)存在倫理爭議；而iPSC通過強制表達(dá)多能性轉(zhuǎn)錄因子（Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc）對體細(xì)胞進(jìn)行重編程產(chǎn)生，規(guī)避了倫理問題，且可實現(xiàn)自體移植從而避免免疫排斥。

然而，iPSC重編程可能增加遺傳或表觀遺傳異常的風(fēng)險。目前學(xué)界尚未就使用ESC還是iPSC達(dá)成共識，因此在正在進(jìn)行的臨床試驗中，兩者均被用于衍生腹側(cè)中腦多巴胺能神經(jīng)元。

分化方案的演進(jìn)——從早期失敗到關(guān)鍵突破：早期分化嘗試通過形成表達(dá)PAX6的神經(jīng)中間體（如擬胚體或共培養(yǎng)）產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元，但這些細(xì)胞并非特異性的腹側(cè)中腦類型，移植到6-羥基多巴胺損傷的嚙齒動物后存活率差、運動改善微弱。

關(guān)鍵突破在于發(fā)現(xiàn)真正的腹側(cè)中腦多巴胺能神經(jīng)元起源于表達(dá)FOXA2和LMX1的神經(jīng)中間體，據(jù)此開發(fā)了新方案：雙重抑制SMAD信號通路（TGF-β和BMP），同時激活SHH和經(jīng)典WNT信號通路，并添加適當(dāng)生長因子。由此分化的神經(jīng)元在動物模型中存活率和功能顯著優(yōu)于早期方案。后續(xù)研究進(jìn)一步優(yōu)化了生長因子的時機與濃度，并引入流式分選技術(shù)，使方案日趨成熟。

臨床轉(zhuǎn)化的安全性質(zhì)疑、控制措施與初步試驗結(jié)果：上述方案已按良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)，推動了PSC衍生的vmDA祖細(xì)胞進(jìn)入早期臨床試驗。然而，最大隱憂在于：即使移植極少量未分化的PSC，也可能導(dǎo)致畸胎瘤形成。研究表明，含有1%未分化人ESC的移植物即可在免疫缺陷小鼠中致瘤。但通過嚴(yán)格的臨床前測試與質(zhì)量控制（如確保未分化細(xì)胞比例低于0.1%），可達(dá)到安全標(biāo)準(zhǔn)。目前全球至少1200名患者接受了基于PSC的細(xì)胞療法移植，迄今未見腫瘤形成報告。

2020年，首例PSC來源的vmDA祖細(xì)胞移植患者病例報告發(fā)表。該患者接受的是自體iPSC來源的vmDA祖細(xì)胞移植。盡管1?F-DOPA攝取和臨床運動評分有所改善，但最顯著的改善體現(xiàn)在生活質(zhì)量上——患者自述生活質(zhì)量顯著提高。然而，因僅治療一名患者，這些結(jié)果無法推廣，凸顯了開展涉及多名患者的早期臨床試驗的必要性。

此后，美國、中國、歐洲和亞洲各地開展了多項類似試驗（見表1），包括由英國劍橋大學(xué)與瑞典隆德大學(xué)聯(lián)合開展的STEM-PD試驗。截至撰稿時，其中三項試驗的結(jié)果已發(fā)表于同行評審期刊。

日本的一項I/II期開放標(biāo)簽試驗中，患者接受了低劑量或高劑量的同種異體iPSC衍生vmDA祖細(xì)胞移植。所有患者均未觀察到異常生長、腫瘤形成或GID。后者與早期hfVM試驗中5-HT神經(jīng)元污染導(dǎo)致GID的假設(shè)相符。然而，鑒于隨訪期相對較短，長期安全性尚不能完全排除。PET成像顯示，所有患者的1?F-DOPA攝取量均有輕微增加，高劑量組更為顯著。但高劑量組的絕對1?F-DOPA攝取值低于低劑量組，且兩組的攝取值均遠(yuǎn)低于健康個體水平。

這表明，移植后存活并成熟為功能性多巴胺能神經(jīng)元的祖細(xì)胞數(shù)量，遠(yuǎn)未達(dá)到完全修復(fù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所需的數(shù)量。耐人尋味的是，這與TRANSEURO試驗的結(jié)果相似——后者同樣存在個體差異，但臨床運動評分改善最大的患者，其1?F-DOPA攝取值已恢復(fù)至與健康對照組相當(dāng)?shù)乃健?/p>

為補充上述試驗，美國（Bluerock Therapeutics/Bayer）與韓國分別開展了兩項I/IIa期開放標(biāo)簽試驗。患者接受了低劑量或高劑量hESC衍生的vmDA祖細(xì)胞移植。與日本試驗類似：未見異常生長、腫瘤或GID，短期安全性良好；臨床運動評分適度改善，提示潛在療效，但PET顯像中1?F-DOPA攝取量仍未恢復(fù)正常。

需要審慎指出，上述三項試驗均存在局限性：樣本量小、缺乏對照組、開放標(biāo)簽設(shè)計（患者與研究者均知曉所接受的治療）。因此，其療效數(shù)據(jù)可能受到安慰劑效應(yīng)和/或觀察者偏倚的影響，須謹(jǐn)慎解讀。盡管如此，短期安全性數(shù)據(jù)已使監(jiān)管機構(gòu)有信心批準(zhǔn)更大規(guī)模的臨床試驗。

事實上，Bluerock Therapeutics/Bayer已于2025年9月啟動一項III期隨機、假手術(shù)對照、雙盲試驗。該試驗規(guī)模遠(yuǎn)超此前的I/II期試驗，旨在更嚴(yán)格地評估hESC衍生vmDA祖細(xì)胞移植的療效，并期望在獲得積極結(jié)果后最終取得上市許可。同樣，日本試驗的更大規(guī)模后續(xù)研究也正在籌劃之中。

四、未來：攻堅克難——從存活率到非運動癥狀

盡管III期已啟動，部分學(xué)者認(rèn)為為時過早——因為此前試驗中，尚無患者實現(xiàn)PET攝取正常化、PD藥物減量或運動評分顯著改善。因此，在開展大規(guī)模決定性試驗前，需先在小規(guī)模研究中優(yōu)化以下幾個核心問題（圖1）：

4.1 提高祖細(xì)胞存活率

目前估計移植后存活率僅約5%。增加初始劑量需要更多次腦內(nèi)穿刺，每次增加約1%的血管損傷風(fēng)險。亟需單次穿刺、防回流的新型注射器械。

成年大腦缺乏足夠的神經(jīng)營養(yǎng)支持。補充GDNF可提高存活率，但會降低細(xì)胞成熟度，需要優(yōu)化時機；TNF-α抑制劑阿達(dá)木單抗也被證明可改善存活。

4.2 解決免疫排斥

避免免疫抑制的三種策略：

• 自體iPSC：耗時、昂貴，無法規(guī)避散發(fā)性PD風(fēng)險。
• HLA匹配庫：如英國需要約150條細(xì)胞系才能覆蓋大部分人群，成本高昂。
• 低免疫原性PSC：敲除HLA并過表達(dá)CD47。但CD47可能使惡性細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，需引入安全開關(guān)。

4.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動——化學(xué)遺傳學(xué)（DREADDs）

直接移植到紋狀體無法重建上游黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路。移植到黑質(zhì)可重建，但需要長距離軸突生長（可用靶向直流電刺激引導(dǎo)）。

更前沿的策略是化學(xué)遺傳學(xué)：在移植細(xì)胞中導(dǎo)入工程化受體（如對氯氮平-N-氧化物CNO反應(yīng)的Gq偶聯(lián)受體），可通過外部給藥誘導(dǎo)去極化、增強多巴胺釋放，改善運動功能。同時可用[11C]CNO-PET可視化表達(dá)DREADD的神經(jīng)元。但基因?qū)氪嬖谕蛔冿L(fēng)險，同樣需要安全開關(guān)。

4.4 解決非運動癥狀

當(dāng)前療法僅改善部分運動癥狀，對認(rèn)知缺陷、癡呆等非運動癥狀收效甚微，因為這些癥狀源于非多巴胺能神經(jīng)元（如基底前腦膽堿能神經(jīng)元）的退化。未來方向是聯(lián)合移植互補細(xì)胞類型——例如補充膽堿能神經(jīng)元，以全面改善生活質(zhì)量。

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五、常見誤解與事實澄清

誤解	事實
“胎兒移植試驗完全失敗”	部分患者確實獲益顯著，但GID和病理蔓延問題限制了應(yīng)用；且患者選擇不當(dāng)是重要原因
“帕金森病病理會迅速摧毀移植細(xì)胞”	病理蔓延極其緩慢（數(shù)年至數(shù)十年），絕大多數(shù)移植細(xì)胞長期存活
“干細(xì)胞移植會致癌”	嚴(yán)格質(zhì)控（未分化細(xì)胞<0.1%）下，全球1200例患者尚無腫瘤報告
“移植后就能根治帕金森病”	目前僅旨在修復(fù)運動回路、緩解癥狀，無法阻止非多巴胺能系統(tǒng)的退化
“所有患者都適合細(xì)胞移植”	早期、年輕、左旋多巴反應(yīng)好的患者效果最佳；晚期患者受益有限

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六、總結(jié)與展望

從胎兒組織到多能干細(xì)胞，帕金森病多巴胺細(xì)胞療法走過了數(shù)十年跌宕起伏的歷程。早期試驗的挫折促使我們更深入地理解患者選擇、細(xì)胞純度、存活率等問題；當(dāng)前早期臨床試驗證實了短期安全性，但療效依然有限，PET顯示多巴胺能信號遠(yuǎn)未恢復(fù)正常。

未來的突破依賴于多學(xué)科協(xié)作：優(yōu)化細(xì)胞存活（新型器械、生長因子聯(lián)合）、解決免疫排斥（低免疫原性PSC）、重建完整環(huán)路（化學(xué)遺傳學(xué)、軸突引導(dǎo)）、以及聯(lián)合移植治療非運動癥狀。

III期試驗已經(jīng)啟動，但在此之前，我們?nèi)孕枰缘绞介_展小規(guī)模優(yōu)化研究，避免重蹈“過早開展大規(guī)模試驗導(dǎo)致失敗”的覆轍。正如綜述作者所言：正視并克服當(dāng)前方法的不足，才能防止多巴胺細(xì)胞療法再度被棄。

七、常見問題解答（FAQ）

參考資料：

[1]：Stamper A, Bulstrode H, Barker RA. Stem cell treatments and Parkinson’s disease: Science and misconceptions. Journal of Parkinson’s Disease. 2026;0(0). doi:10.1177/1877718X261434672

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